在心血管疾病的预防和治疗中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的管理至关重要。LDL-C升高被广泛认为是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增加的重要因素。因此，降低LDL-C水平的目标和方法已成为临床研究和实践的热点话题。在第35届长城心脏病学大会（GW-ICC 2024）暨亚洲心脏大会（AHS 2024）上，中南大学湘雅二医院彭道泉教授通过深入探讨降低LDL-C的机制，分析了降低LDL-C的目标与具体降脂方式之间的相对重要性。
在降胆固醇的目标与方式的比较中，几代降脂治疗方法显示出显著差异。多项里程碑式的研究持续推动着LDL-C目标值的降低，从他汀时代的起步到他汀联合治疗，现阶段靶目标已降至50 mg/dL，FOURIER研究的目标更是降低至平均30 mg/dL。我国临床指南中LDL-C目标值也经历了多次更新，自1988年的130 mg/dL逐步下降至100 mg/dL、70 mg/dL，甚至40 mg/dL。那么，究竟是降脂方式的重要性更大，还是目标值更为关键？在回答这一问题之前，有必要回顾LDL的来源及其代谢过程，以明确如何有效降低LDL-C水平。
LDL的生成和代谢
01
VLDL的合成和代谢
极低密度脂蛋白（VLDL）在肝脏合成，主要由肝细胞内的脂质与蛋白质结合形成。VLDL主要携带胆固醇和甘油三酯（TG），其主要载脂蛋白为载脂蛋白B-100（ApoB-100）。
初生的VLDL一旦分泌进入血液后，会从高密度脂蛋白（HDL）颗粒中吸收载脂蛋白CII（ApoCII）和载脂蛋白E（ApoE）。其中，ApoCII作为重要的激活因子，能够增强脂蛋白脂酶（LPL）的活性，从而促进TG降解。经过这些转化和修饰后，VLDL成为成熟VLDL，具备更强的脂质运输能力。在成熟VLDL中，ApoCII促进肝外组织的脂蛋白脂酶激活，导致VLDL中的TG被降解为游离脂肪酸（FA），为肝外组织提供能量。
随着TG的降解，VLDL的体积逐渐缩小，同时ApoCII和ApoAI会被转移回HDL，形成只含有ApoB-100和ApoE的残粒，即VLDL残粒或中等密度脂蛋白（IDL）。VLDL残粒或IDL能够通过肝脏的低密度脂蛋白受体（LDLR）被清除，肝脏通过识别ApoE来摄取这些残粒，进一步调节体内胆固醇及TG的水平。
02
LDL的生成、循环和清除
当VLDL残粒或IDL进一步降解并失去TG后，其所有的ApoE将被转移至HDL，促使颗粒转化为低密度脂蛋白（LDL）。此时，LDL颗粒主要由ApoB-100构成，其主要功能是将胆固醇高效运输至全身各个细胞。LDL颗粒主要通过肝脏的LDLR进行摄取和清除。细胞通过LDLR识别LDL颗粒，并内吞LDL，随后经过降解释放胆固醇以供细胞利用。然而，当LDLR的功能受到抑制，例如在某些遗传性疾病（如家族性高胆固醇血症）或动脉粥样硬化等病理状态下，LDL在循环系统中积累，导致血浆LDL水平显著升高，进而增加心血管疾病的风险。
尽管低LDL-C水平通常被视为心血管疾病风险降低的标志，但遗传性极低LDL-C也可能与某些健康问题相关，包括激素合成异常、维生素缺乏、免疫功能障碍等（表1）。因此，虽然低LDL-C水平在很多情况下是有益的，但在某些遗传条件下可能需要进一步的医学评估和管理。
表1 遗传性极低LDL-C的不同基因和临床表现
降低LDL的机制和药物
01
直接抑制VLDL的合成和分泌，减少LDL-C的生成
➤微粒体三酸酯甘油转运蛋白（MTTP）在肝脏和肠道中负责将胆固醇和甘油三酯转运到肝脏和肠道的脂蛋白中，从而合成VLDL。MTTP功能的障碍会导致VLDL合成的减少，进而降低LDL-C的水平。
√洛美他派通过抑制MTTP的功能，直接减少VLDL的合成和分泌。主要用于家族性高胆固醇血症患者，尤其是对他汀类药物反应不佳的个体。
➤ApoB是VLDL和LDL的主要载脂蛋白，它的合成直接影响LDL的产生。降低ApoB的合成可以减少VLDL和LDL的生成。
√米泊美生钠（mipomersen）是一种反义寡核苷酸，能够特异性抑制ApoB的合成，进而直接降低LDL-C的形成。同样用于家族性高胆固醇血症患者，尤其是那些对常规治疗无效的个体。
然而，这些药物的主要副作用包括肝脏脂质堆积、脂肪肝及肝功能损害，因此在使用时需谨慎监测肝脏健康。
02
增加LDL-C的清除，增强LDL受体的表达
（1）HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）
➤HMG-CoA还原酶是胆固醇合成过程中的限速酶，通过抑制该酶的活性，可以有效减少胆固醇的生物合成，进而影响VLDL的合成。
√他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，降低胆固醇合成，促进肝细胞增加LDLR的表达，从而增强对LDL-C的清除能力。
（2）胆固醇吸收抑制剂
➤胆固醇吸收抑制剂通过抑制肠道对胆固醇的吸收，降低肝脏的胆固醇储备，从而促进LDLR的表达，增加LDL-C的清除。
√依折麦布通过抑制肠道对胆固醇的吸收，减少肝脏胆固醇储备，进而使肝脏增加LDLR的表达，进一步提高血液中LDL-C的清除效果。此药物通常与他汀类药物联合使用，以增强降低LDL-C的效果。
（3）PCSK9抑制剂
➤前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）通过与LDLR结合，促进LDLR的降解，从而减少LDL-C的清除。PCSK9抑制剂通过阻止PCSK9与LDLR的结合，增加LDLR的数量，显著提高LDL-C的清除率。PCSK9单抗可以将LDL-C降低至0.5 mmol/L，且未见明显不良反应。常用的PCSK9抑制剂包括阿利西尤单抗和依洛尤单抗。
（4）树脂类药物
➤树脂类药物（如考来替泊）通过与肠道中的胆盐结合，阻止胆盐的再吸收，促使肝脏需要使用更多的胆固醇来合成新的胆盐，从而增加LDLR的表达，促进LDL-C的清除。这类药物适用于高LDL-C患者，常与他汀类药物联合使用，以增强降脂效果。
表2 促进LDL-C清除靶点比较
结论
总体而言，降低LDL-C的目标和实现方式各具重要性。抑制VLDL的产生与分泌虽然能有效降低LDL-C水平，但可能导致肝内脂质聚集及其他并发症；相对而言，促进LDL的清除更为安全，且LDL-C水平越低，ASCVD风险越低。因此，在制定降脂方案时，应综合考虑降脂幅度与安全性，以实现最佳的心血管保护效果。
专家简介
彭道泉 教授
中南大学湘雅二医院教授、一级主任医师、博士生导师
中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长
心血管内科副主任、心肌病与心衰专科主任
中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会常委、中华医学会心血管病分会临床研究学组委员、国家标准化心血管专病中心-心血管与代谢疾病中心主任、湖南省心血管病专业委员会副主任委员、湖南省医师协会心血管分会副会长、湖南省心血管病学会心血管疑难罕见病学组组长
加拿大卡尔加里大学及美国克利夫兰临床中心博士后研究4年
主持美国心脏病协会（1项）、国家自然科学基金（6项）等科研课题20余项。
发表SCI论文90余篇
获美国专利创新奖2项
获教育部、卫生部、省科委等科技成果奖6项
参考文献：
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