撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
亨廷顿病（Huntington's disease，HD） ，也叫做亨廷顿舞蹈症，是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，多在成年期发病，病情持续恶化，目前尚无有效的疾病修正疗法。
亨廷顿病是由亨廷顿蛋白基因（HTT）1 号外显子中 CAG 重复序列的扩增引起的，该扩增编码了一个延长的多聚谷氨酰胺（polyQ）重复序列。 亨廷顿病患者具有 ≥ 40 次 CAG 重复，且重复越多，越早出现运动症状。 亨廷顿病的神经病理学特征是纹状体中型棘突神经元（MSN）的选择性大量变性，皮质锥体神经元（CPN）较轻程度变性，同时伴有星形胶质细胞增生。其另 一个病理特征是突变型亨廷顿蛋白（mHTT）聚集体在受影响的神经元中积聚。亨廷顿病的修饰基因包括错配修复（MMR）基因，但它们与神经元发病机制之间的关联仍不清楚。
2025年2月11日，加州大学洛杉矶分校杨向东教授团队（王楠、张莎莎等人为第一作者） 在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为： Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice 的研究论文。
该研究揭示了错配修复基因Msh3和Pms1在亨廷顿病小鼠模型强烈驱动了纹状体和皮层神经元中 CAG 重复的快速扩增，进而导致选择性病理，而敲除这两种基因能够显著缓解 CAG 扩增速率，改善亨廷顿病小鼠的病理和运动缺陷。
亨廷顿病小鼠遗传模型，包括携带扩展且不间断 CAG 重复序列的鼠源性亨廷顿蛋白基因（Htt）敲入小鼠和携带人类突变亨廷顿蛋白基因（mHTT）细菌人工染色体的转基因小鼠，均表现出一组以纹状体选择性为特征的表型，包括体细胞突变 CAG 重复序列的扩展、转录组失调、mHTT 蛋白核内包涵体以及神经纤维网聚集物。
但目前尚不清楚在亨廷顿病模型或患者中，突变型亨廷顿蛋白基因（mHTT）的 CAG 重复扩增是如何导致选择性神经元发病的。
全基因组关联研究（GWAS）已确定了 10 个显著影响亨廷顿症发病或进展的基因位点，其中 6 个基因位点包含 4 个错配修复（MMR）基因（MSH3、MLH1、PMS1 和 PMS2）以及另外 2 个 DNA 修复基因（FAN1 和 LIG1）。
然而，在亨廷顿病模型中，全基因组关联研究/错配修复基因调节发病机制的基础、疾病抑制的程度以及靶向这些基因的长期安全性和有效性，仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队通过评估 9 个亨廷顿病全基因组关联研究/错配修复（GWAS/MMR）基因的敲除（KO）等位基因，来探究它们对亨廷顿病小鼠模型（Q140 KI）的分子、病理和行为表型的改变情况，该模型在内源性小鼠亨廷顿蛋白基因（Htt）中具有 140 个 CAG 重复。
在此，研究团队对携带 140 次 CAG 重复序列（Q140）的突变型亨廷顿蛋白基因（mHtt）小鼠模型进行了研究，以评估 9 个亨廷顿病全基因组关联研究（GWAS）/错配修复（MMR）基因对亨廷顿病小鼠模型的分子、病理和行为表型的改变情况
研究结果显示， Msh3 和 Pms1 是亨廷顿病易感神经元中 CAG 扩增的关键驱动基因，这两个错配修复基因的敲除，会强烈挽救纹状体中型棘突神经元（MSN）早期发病和皮层神经元晚期发病的表型：体细胞 CAG 重复扩增、转录组失调和突变型亨廷顿蛋白（mHtt）聚集。而错配修复基因 Msh2 和 Mlh1 的敲除则会中等程度挽救这些表型。
Msh3 缺失可改善 Q140 神经元的开放染色质失调。从机制上讲，中型棘突神经元（MSN）中 mHtt 基因 的 CAG 重复序列的快速线性扩增速率（每月 8.8 个重复）因错配修复的突变而大幅降低或停止。Msh3 或 Pms1 缺失通过将体细胞 MSN 的 CAG 长度保持在 150 个重复以下来防止 mHtt 的聚集。 重要的是，Msh3 缺失可纠正亨廷顿病小鼠模型的突触、星形胶质细胞和运动缺陷 。
总 的来说，该研究系统性阐明了错配修复（MMR）基因在亨廷顿病病理中的核心作用，首次揭示了 MMR 基因通过调控体细胞 CAG 扩增速率，直接导致神经元的脆弱性，发现了 Msh3 和 Pms1 是亨廷顿病的潜在治疗靶点，抑制其功能可延缓亨廷顿病疾病进展。还发现了 CAG 长度阈值 （150 次重复） 可作为评估治疗效果的生物标志物。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00100-X
