阿尔茨海默病（AD），也就是我们通常所说的老年痴呆，是一种慢性神经退行性疾病，以记忆丧失、认知功能障碍和行为异常为主要特征。根据世界卫生组织的数据，目前全球约有超过5500万人受到阿尔茨海默病及其他形式的痴呆影响，预计到2050年这一数字将翻倍。
研究揭示，β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经元丧失是阿尔茨海默病的关键病理特征。尽管已有多种治疗策略，如多奈哌齐和美金刚等，然而，现有治疗更多聚焦于症状缓解，尚未实现逆转记忆丧失或修复神经损伤。
近日发表在《Neurobiology of Aging》上的一项研究指出，一种针对α5-GABA-A受体的正变构调节剂（α5-PAM，GL-II-73）展示出逆转阿尔茨海默病相关记忆丧失的潜力，为开发新型治疗药物提供了重要线索。
阿尔茨海默病和治疗的挑战
阿尔茨海默病的早期症状常表现为记忆缺陷，这主要源于海马区神经元的丧失以及突触的破坏。β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积累是此过程中关键病理机制，其促使神经元凋亡和突触功能障碍，加剧认知和记忆的恶化。
此外，阿尔茨海默病患者中，海马区域的α5-GABA-A受体在突触稳态和神经可塑性中扮演了重要角色。研究表明，降低α5-GABA-A受体活性，或增强其调控功能，可能为阿尔茨海默病治疗提供新途径。
α5-GABA-A受体主要在海马区表达，与GABA（氨基丁酸）信号调控相关。该受体是治疗焦虑、抑郁和痴呆等神经疾病的新兴靶点。以前的研究已发现阿尔茨海默病患者中表达的α5-GABA-A受体減少，并与出现相关的认知症状显著相关。
为了重建神经功能的平衡，科学家们设计了一些正变构调节剂（PAM）来增强α5-GABA-A受体的功能。本文提到的新药物GL-II-73就是其中最具潜力的候选药物。
研究设计及关键发现
在此次发布的新研究中，研究团队使用了基于阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白沉积小鼠模型（5×FAD模型），这些小鼠表现出典型的记忆损伤、突触密度下降和β-淀粉样蛋白斑块堆积。
小鼠分为实验组和对照组，实验组小鼠接受了GL-II-73治疗，为期2个月。同时实施了以下关键措施：
- 观察小鼠的工作记忆性能（通过迷宫实验）。
- 检测神经元突触的密度和功能性标志。
- 定量评估脑内的β-淀粉样蛋白积累。
试验结果显示，GL-II-73能够显著逆转阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能缺陷，在对照实验条件下，未接受治疗的小鼠工作记忆显著受损；而使用GL-II-73的小鼠其工作记忆性能刷新重新回到了正常水平。
GL-II-73治疗组小鼠在迷宫实验中的识别准确率提高了42%，与对照组存在显著性差异。
在神经修复方面，在阿尔茨海默病模型小鼠中，突触密度与正常组相比减少了50%以上。GL-II-73的给药显著增加了突触的功能性连接，于小鼠脑内的突触密度恢复约34%。
除此之外，该药物还显示出了减少Aβ层积改善神经炎症的作用。GL-II-73处理的小鼠表现出脑内β-淀粉样蛋白斑块比例降低约30%-40%。药物治疗还抑制了与阿尔茨海默病相关的神经炎症标志物（IL-1β 和 TNF-α）的表达。
在为期两个月的治疗中，GL-II-73展现出良好的耐受性，未观察到对体重、活动状态以及小鼠肝肾功能的显著影响。
GL-II-73作用机制：如何逆转记忆丧失？
GL-II-73作为α5-GABA-A受体的正调节剂，放大了抑制性GABA信号，从而对海马区域的突触传递起到稳固作用。增强的突触功能与记忆功能的恢复直接相关。
研究显示，药物通过影响突触前后神经细胞的交互性，重新激活被Aβ损害的记忆突触途径。
此外，该药物还减少了炎症并阻断β-淀粉样蛋白病理。GL-II-73干预降低了脑部的炎症反应，同时减少β-淀粉样蛋白的产生及沉积。这些功能为突触保护和认知恢复奠定了基础。
GL-II-73药物临床前景及意义
当前，如多奈哌齐和美金刚的传统疗法主要针对症状缓解，而GL-II-73能够直接作用于阿尔茨海默病的核心病理机制。未来，GL-II-73或可与现有疗法联合使用，以强化综合治疗效果，特别是降低长期神经炎症的相关风险。
从动物数据推测，GL-II-73有助于延缓阿尔茨海默病患者认知能力的下降速度，显著改善患者生活质量，并减轻家庭和社会的负担。
尽管GL-II-73在小鼠实验中表现出显著效果，但仍需在人群中验证其安全性、有效性和剂量反应关系。鉴于阿尔茨海默病患者需长期服用药物，GL-II-73是否存在长期毒性或耐药性也是必须关注的研究方向。
未来研究可结合患者的基因型、ALZ病变阶段及个体病理学特征，以探索GL-II-73的精准医疗应用。
GL-II-73作为一种针对α5-GABA-A受体的正变构调节剂，在逆转阿尔茨海默病小鼠模型的记忆丧失方面展现了令人振奋的潜力。其独特的作用机制，不仅在突触功能修复和认知能力改善上显现出强效，还通过减少β-淀粉样蛋白积累及抑制神经炎症，为阿尔茨海默病的根本性治疗开辟了新方向。
尽管目前仍处于动物研究阶段，但GL-II-73作为一种潜在的新型药物，为改善阿尔茨海默病患者的生活质量带来了新的希望。随着进一步临床实验的开展和科学数据的积累，我们更加期待该药物在未来医疗中的广泛应用。
参考文献
1. Bernardo, A. H., et al. (2025). Procognitive and neurotrophic benefits of α5-GABA-A receptor positive allosteric modulation in a β-amyloid deposition mouse model of Alzheimer's Disease pathology. Neurobiology of Aging, 147: 49–59.
