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在携带PSEN2基因突变的家族中，阿尔茨海默病如同宿命般代代相传。携带突变的家族成员通常在50岁左右就会发病，逐渐失去记忆和认知能力。然而，一位71岁的老人却打破了这种“基因诅咒”——这位似乎注定患上阿尔茨海默病的男子，至今没有出现任何痴呆症状。
这一罕见案例引起了科学家的极大兴趣。在今天刚刚上线的《自然-医学》论文中，通过基因、脑部影像和生物标志物层面的分析，这位老人抵抗阿尔茨海默病侵袭的秘密逐渐被揭开……
第三位逃脱宿命的幸运者
阿尔茨海默病通常被认为是一种“老年病”，但在一些家族中，它却像宿命般早早降临。这类显性遗传阿尔茨海默病（dominantly inherited Alzheimer’s disease, DIAD）由可以由APP、PSEN1或PSEN2基因突变引发，携带这些突变的人几乎100%会在特定年龄发病。例如， PSEN2 p.Asn141Ile突变的携带者往往逃不过在四五十岁时发病的结局。
为了追踪这些“命中注定”的病例，一个名为“显性遗传阿尔茨海默病网络”（DIAN）的组织成立，试图捕捉疾病最早的生物标志物变化。此前，DIAN发现了两位打破宿命的幸运者，在一个哥伦比亚的家族中，两名PSEN1突变的携带者健康地活到了70多岁。科学家们也在这两个案例中发现，APOE3 R136S（APOE3ch）和RELN-COLBOS（H3447R）突变分别成为大脑健康的守护者。
而今天的主角——一位71岁的老人，则是DIAN网络发现的又一位幸运者。他的出现也让科学家意识到：基因并非唯一的决定因素，对大脑的保护机制可能藏在更复杂的生物学迷宫中。
图片来源：123RF
这位幸运老人的发现，源自DIAN对一个携带PSEN2基因突变的家族的长期追踪。当这位时年61岁，认知功能完全正常的男子来到诊所时，研究人员震惊地发现，他正是致命PSEN2突变的携带者。要知道，这名男子的母亲，以及13个兄弟姐妹中的11人都携带了PSEN2突变，他们无一例外在50岁左右表现出痴呆症状。为什么只有这位老人，可以幸免呢？
潜在的遗传与环境因素
在这项研究中，DIAN的科学家们首先通过脑影像学追踪，对比分析了这位老人与其他家族成员的大脑差异。
我们知道，β-淀粉样蛋白和tau蛋白的异常积累，是阿尔茨海默病的标志性病理特征。而在这位老人的大脑中，这两种关键蛋白表现出了明显的分歧：
与典型的阿尔茨海默病患者无异，他的大脑中堆满了β-淀粉样蛋白斑块，这一现象说明淀粉样蛋白虽是疾病的“导火索”，却未必直接导致症状；
但与此同时，在他的大脑中，tau蛋白缠结却很少。进一步的扫描显示，他的少量tau蛋白异常被锁在了枕叶，这是负责视觉处理的脑区，通常不会受到阿尔茨海默病的影响。重要的是，这些tau蛋白缠结没有扩散至与记忆相关的脑区。
▲有、无症状的致病突变携带者的PET图像对比（图片来源：参考资料[1]）
为了寻找这位老人的保护机制，研究团队首先从基因层面进行了分析。他们首先发现，这位老人并没有先前研究中找到的两个保护性突变（APOE3ch和H3447R）。
但与此同时，研究团队在老人的基因组中筛选出了9个可能具有保护作用的候选基因突变，包括6种移码突变（MUC3A、CHST15、FAM151B、CEP290、GPCPD1、PRICKLE3）、两个剪接突变（MRPL15P1、ANKRD36C）和一个错义突变MROH9。
其中，最近的研究发现，作为一种参与胆碱产生的酶，GPCPD1的上调与阿尔茨海默病患者的认知恢复力相关，GPCPD1移码突变有可能增强蛋白功能。此外，其携带的CD33基因突变也被认为能减少神经炎症。不过需要指出的是，目前这些候选突变与疾病的关联尚未得到确认，因此还需要更多研究来缩小候选范围并评估其保护作用。
在遗传因素之外，这项研究还从这位老人的经历中发掘了环境因素的潜在影响。这位老人年轻时在舰艇上担任发动机机械师，长期暴露在高温环境中。研究团队推测，长期的高温暴露可能激活了与热休克反应和蛋白质折叠相关的细胞途径，此前已有研究探讨了这些途径在神经退行性疾病中对细胞的保护作用。因此，热休克蛋白和其他蛋白质折叠相关蛋白的富集，可能介导了这种神经保护作用。
综上，这项案例研究强调了阿尔茨海默病病理的复杂性，并且表明阻断tau蛋白缠结扩散可能成为预防、治疗阿尔茨海默病的潜在靶点。从这位逃脱了“家族诅咒”的幸运者身上，未来的研究或许将进一步明确有助于抵御阿尔茨海默病的全新突变或环境因素。正如作者在论文结尾处的呼吁：“我们邀请全球研究者加入这场探索。” 这些从个体案例中点亮的灯光，或许就照亮着通往治愈阿尔茨海默病的前路。
参考资料：
[1] Llibre-Guerra, J.J., Fernandez, M.V., Joseph-Mathurin, N. et al. Longitudinal analysis of a dominantly inherited Alzheimer disease mutation carrier protected from dementia. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03494-0
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