药物获益时间（Time to Benefit，TTB）指的是药物在人群中产生明显效果所需的时间，这一概念对提升药物使用的优先级具有重要意义。在降脂药物的应用中，TTB不仅涉及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低速度和幅度，更与心血管获益的时间和程度密切相关。尽管中国降脂治疗指南强调他汀类药物的核心地位，但在降幅要求较高的情况下，仅依赖中等强度的他汀治疗往往无法满足临床目标。因此，联合治疗逐渐成为趋势，尤其是在极高危/超高危患者需实现50%降幅目标的情况下，结合其他药物以提高疗效和安全性显得尤为重要。因此需要根据患者的具体情况，包括降脂目标和耐受性来制定合适的联合治疗方案，以实现更佳的治疗效果。在第35届长城心脏病学大会（GW-ICC 2024）暨亚洲心脏大会（AHS 2024）上，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授结合相关研究对降脂治疗TTB思考等内容进行了分享。
一、常用降脂药物及联合方案相关研究
01
依折麦布与他汀联合治疗
➤IMPROVE-IT研究评估了依折麦布与辛伐他汀联合治疗急性冠脉综合征（ACS）患者的效果。结果显示，辛伐他汀联合依折麦布使LDL-C水平从69 mg/dL降至53 mg/dL，降幅达到24%。在超过6年的随访中，联合治疗组在心血管死亡、非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛再住院、冠脉血运重建及卒中等主要终点事件的发生率较单独使用辛伐他汀组降低了6.4%。尽管初期未见显著统计学差异，但在6年后显现出统计学差异，支持了长期获益的有效性。
02
前蛋白转化酶枯草溶茵素9（PCSK9）单抗与他汀联合治疗
➤依洛尤单抗的单药治疗能在4小时内显著抑制PCSK9蛋白，导致LDL-C在4-7天内降至最低水平，并维持在约60%的稳态。FOURIER研究中，采用他汀联合依洛尤单抗治疗，随访时间为2.2年，因获益显著提前结束。主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中及因不稳定型心绞痛住院、冠脉血运重建的复合终点）的发生率降低15%，关键次要终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中）降低20%。曲线分离时间约为7-8个月，心梗亚组分析显示，三年内主要终点的发生风险降低19%，需治疗人数（NNT）值为27，且曲线分离时间较总体人群更早。
➤阿利西尤单抗3-4天将PCSK9降至最低水平，15天内观察到LDL-C降低，约4周实现对LDL-C水平的最佳控制。ODYSSEY OUTCOME研究中，近期ACS患者使用他汀+阿利西尤单抗，随访2.8年显著降低主要心血管不良事件（MACE）事件14.4%，NNT值为50，曲线分离时间为1年后。
03
小干扰RNA（iRNA） PCSK9英克司兰与他汀联合治疗
➤英克司兰通过在信使RNA（mRNA）层面阻断PCSK9的翻译合成，降低PCSK9水平，从而影响LDL-C的代谢。在心血管高危人群合并高胆固醇血症患者中，英克司兰单药治疗在第30天达到最大PCSK9抑制效果，60天时LDL-C的降幅约为50%。ORION-18研究纳入动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危患者，结果表明，英克司兰联合他汀治疗能够使LDL-C降低达到61%，最大降幅出现在60天，并维持在一个平台期。联合治疗18个月可显著降低MACE风险达25%，曲线分离时间约为90天。
04
贝派地酸治疗
➤CLEAR-OUTCOME研究显示，对于他汀不耐受的患者，贝派地酸治疗6个月后，LDL-C降低幅度为21.1%。在心血管疾病（CVD）或高危人群中，随访40个月，主要终点为复合心血管事件(心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或冠脉血运重建事件）风险降低13%，观察曲线分离在1年后。
综合以上研究结果，尽管患者群体的基线特征和降脂水平存在差异，但总体来看，快速起效和显著降幅的降脂药物往往能够带来更早的临床获益。TTB需考虑早期介入、长期治疗、药物可及性及经济负担等多个因素，以确保患者获得持续的治疗收益，从而提升依从性和治疗效果。
二、胆固醇累积暴露量与心血管疾病风险：早期干预的重要性
➤胆固醇累积暴露量的概念已成为评估CVD风险的关键指标。研究显示，LDL-C的即时水平并不足以全面反映心血管风险，其影响显著依赖于胆固醇的暴露时间。2018年发表于JACC综述提出LDL-C累积暴露量5000mg·年/dl是引发心肌梗死的最低阈值，且其影响具有时间累积效应。当LDL-C的累积暴露量达到5000mg·年/dl时，动脉斑块负荷的风险显著增加，而8000mg·年/dl则与ACS的风险显著相关，强调了早期干预和长期治疗的必要性。
➤早期干预对心血管健康具有显著益处。大型荟萃分析结果显示，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件的相对风险降低19%。每年轻10岁时进行干预，其额外收益可增加8%。这表明，早期且持续的治疗对于降低心血管事件风险至关重要。2024年ESC大会上发表的SWEDEHEART研究证实，早期达标和持续维持治疗的患者，其心血管风险显著低于晚期干预者。VICTORION-INITIATE研究显示，对于他汀治疗不能达标的患者优先联合使用英克司兰能够显著降低LDL-C水平，并提高达标率。
➤对于ACS患者，研究表明其复发风险在事件发生后的30天内显著增加，且其斑块易损性高于稳定型心绞痛患者。降低LDL-C水平可有效缩小斑块体积并改善其稳定性。在ACS围手术期使用依洛尤单抗可在短期内显著改善斑块稳定性，而PRECISE-IVUS研究则证实阿托伐他汀联合依折麦布的优势，能有效逆转斑块并降低死亡风险。波兰多中心、观察性研究显示ACS患者起始联合他汀和依折麦布较他汀单药治疗显著降低47%全因死亡率。
➤对于超高危患者，最新中国指南建议若联合他汀与胆固醇吸收抑制剂无法达标，应考虑联合PCSK9抑制剂，以迅速降低LDL-C水平并降低事件复发风险。欧洲共识同样强调对ACS患者实施“早突击、强攻”的策略，以确保斑块稳定并改善长期预后。
结论
在降脂治疗中，针对超高危人群或具有明显易损性斑块及高事件风险的患者，采取“一步到位”的快速降脂策略是必要的，以尽早稳定斑块并降低事件发生率。尽管快速降脂可能带来更快的获益，但目前缺乏独立的随机对照试验提供直接的比较证据。而对于一级预防或相对稳定的二级预防人群，则可以考虑“步步为营”的渐进式治疗。
此外，降脂药物的TTB在药物选择中具有重要意义，与降脂的速度和幅度相关，同时也受到患者依从性、临床可及性及药物经济负担等因素的影响。在缺乏直接证据的背景下，建议在近期ACS并伴有易损斑块的高风险人群中，优先考虑尽早进行强效降脂治疗，以减少事件发生风险。
专家简介
陈桢玥
陈桢玥教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，主任医师，博士学位，美国Mayo Clinic博士后，研究生导师、博士后导师
国家心血管病专家委员会 心血管代谢医学专业委员会 常务委员
国家标准化心血管与代谢疾病中心 秘书长
中华心血管病学会 代谢性心血管疾病学组 委员
中国医师协会心血管病学会 动脉粥样硬化学组 委员
中国卒中学会心血管病分会 委员
中国中西医结合学会心血管疾病专委会 常务委员
上海心血管病学会 血脂&动脉粥样硬化学组 副组长
上海市药物治疗专业委员会 委员
东方心脏病学会议 血脂&动脉粥样硬化论坛 坛主
长城心脏病学大会 糖尿病论坛 主席
亚洲心脏学会心血管预防委员会 委员
亚洲脂质学会指导委员会 委员
长期从事冠心病、动脉粥样硬化及脂质代谢的临床和科研工作。曾在美国Mayo Clinic学习3年。先后入选上海市浦江人才、上海市优秀青年医学人才等多项人才计划，主持国家自然科学基金、省部级课题10余项，在Circulation Research、Cardiovascular Research等杂志上发表论文60余篇。曾荣获美国心脏病学院青年研究者奖
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