咖啡能护肝！曙光医院团队发现，咖啡因可改善脂肪肝变性、肝脏炎症和纤维化

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撰文 | 宋文法

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD），影响着全球四分之一的人口，也是中国发病率最高的慢性肝病类型，我国有超过1.5亿患者。目前，治疗脂肪肝的选择非常有限，生活方式干预仍然是MASLD治疗的主要手段，包括改变饮食和运动。

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），是MASLD的进展阶段，MASH可导致肝纤维化和肝硬化、肝细胞癌，甚至导致死亡。

咖啡，当代人的续命神器，是世界上最受欢迎的饮料之一。越来越多的研究显示，除了饮食和运动以外，咖啡对MASLD患者有益，然而，尚不清楚其对MASH的治疗效果及具体机制。

2025年1月22日，上海中医药大学附属曙光医院的研究人员在"Redox Biology"期刊上发表了一篇题为" Caffeine Ameliorates Metabolic-Associated Steatohepatitis by Rescuing Hepatic Dusp9 "的研究论文。

研究显示，咖啡能护肝，具有多种有益作用，包括改善肝脏脂肪变性、肝脏炎症和纤维化。

从机制上来讲，咖啡因与双重特异性磷酸酶9（Dusp9）直接结合，恢复了MASH中被抑制的Dusp9蛋白表达，从而逆转糖脂代谢紊乱、肝脏炎症和纤维化，表明Dusp9是咖啡因治疗MASH的关键靶点。

图：参考文献

在这项研究中，研究人员使用长期（36周）高脂高碳水化合物饮食诱导的MASH小鼠模型，以及结合四氯化碳（CCl4）注射的高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性、炎症和肝纤维化模型，在HFHC饮食的最后6周，给小鼠喂咖啡因，分析了咖啡因对MASH的治疗作用及其潜在机制。

结果发现，咖啡因可显著减少MASH小鼠的肝脏脂肪变性，并改善全身脂质和葡萄糖代谢，还改善了肝脏病理变化，包括减轻肝脏炎症和纤维化，降低了ALT和AST水平。

此外，在体外实验中，咖啡因以剂量依赖性方式减少了脂肪酸处理的THLE-2细胞（人肝细胞系）中的甘油三酯水平。

图：参考文献

进一步分析发现，咖啡因可直接结合双重特异性磷酸酶9（Dusp9），并且呈剂量依赖性。

具体来说，在MASH小鼠中，Dusp9的表达显著降低，而咖啡因处理以剂量依赖性方式直接增加Dusp9的表达，Dusp9可通过去磷酸化和灭活特定激酶（ASK1、p38、JNK）来阻止MASH进展。

在小鼠模型中，高脂高碳水饮食强烈诱导了ASK1-p38/JNK信号通路的磷酸化水平，而咖啡因可显著抑制ASK1-p38/JNK信号通路的磷酸化，这一通路与炎症和细胞凋亡密切相关。

当研究人员敲除Dusp9基因时，加剧了小鼠的肝脏炎症和纤维化，并且咖啡因的治疗效果被显著削弱，表明Dusp9是咖啡因发挥治疗作用的关键靶点。

总之，结果表明，咖啡因可改善MASH小鼠的肝脏脂肪变性、肝脏炎症和纤维化，Dusp9是咖啡因改善MASH进展中的关键靶点，通过抑制ASK1-p38/JNK信号通路发挥益处。

研究结果支持，在日常中，饮用咖啡因丰富的饮料，如黑咖啡，可能有益于MASH患者。

值得一提的是，咖啡虽能护肝，但加了糖，可能会抵消其益处。

2025年1月，广州医科大学公共卫生学院的研究人员在"The Journal of Nutrition"期刊上发表了一篇题为" Association of Sugar sweetened，Artificially Sweetened，and Unsweetened Coffee Consumption with Chronic Liver Disease and Liver Related Events：A Large Prospective Cohort Study "的研究论文。

研究显示，适量饮用不加糖、人工甜味剂的咖啡，可显著降低慢性肝病和肝脏相关事件风险，而在咖啡中添加糖、人工甜味剂，则会增加慢性肝病和肝脏相关事件风险。