立足国人，平衡葡萄糖稳态与深入机制的糖尿病管理新思路

*仅供医学专业人士阅读参考

大“糖”时代，如何改善T2DM患者血糖失稳态？如何有效管理T2DM患者，特别是针对β细胞功能障碍和胰岛素抵抗情况，不失为学界探讨热点之一，有何解法？请看下文。

在我国经济蓬勃发展的背景下，民众的生活品质得到了显著提升，然而，糖尿病的发病率也随之节节攀升，如今已位列严重威胁人类健康的三大慢性疾病之一。目前糖尿病以2型糖尿病（T2DM）为主，其复杂的发病机制所导致的共同特征就是血糖失稳态，临床表现为持续高血糖、餐后血糖显著升高等[1]。而我国同步全球的普遍流行趋势，甚至患病人数已居世界之首，呈年轻化趋势。相较于其他种族，我国有种族独特的机制及表型特点，在β细胞功能障碍基础上，胰岛素抵抗是中国T2DM重要危险因素；中国T2DM患者空腹及餐后血糖水平均升高，且与微血管并发症密切相关。

由此可见，维调节葡萄糖稳态、将T2DM患者从失稳态的“悬崖”拉回来，针对β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的联合治疗，兼顾空腹及餐后血糖控制，对全球尤其是我国患者尤为重要。基于此，本次“2024东北2型糖尿病指南落地推广项目跨科室交流会”特别邀请到吉林省人民医院糖尿病足诊治中心李可心教授和杨堰焯医生，针对上述问题为我们进行精彩分享。

葡萄糖稳态的平衡之道

人体通过复杂机制维持血糖在合理区间，形成葡萄糖稳态，正常生理状态下，血糖水平空腹不低于3.1mmol/L，餐后不超8.9mmol/L。葡萄糖稳态由内源性葡萄糖产生、摄取与利用共同调控[2]。

李可心教授指出，血糖升高时，肌肉和脂肪组织摄取利用葡萄糖增加，肝脏减少葡萄糖产生，维持血糖稳定[3]。葡萄糖的“出入”平衡，与神经内分泌调节机制有关，其中既有下丘脑的调节，也有各类激素的参与，如胰岛素、胰高糖素、肠促胰素、促甲状腺激素（TSH）等。其中，胰岛素和胰高血糖素是直接调控葡萄糖稳态最重要的两种胰腺内分泌激素，机体通过降糖/升糖激素模式调节葡萄糖稳态[4]。空腹时，二者协调维持平衡，进餐后，胰岛素高峰与胰高糖素分泌抑制协同作用，保持餐后血糖正常。

肠促胰素如胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）两类也起重要作用[5]，调节胰岛素和胰高糖素分泌。T2DM患者因激素失调和肠促胰素效应受损，出现血糖稳态失衡。降糖/升糖激素调节和肠促胰素效应在糖代谢及T2DM发病中至关重要，“他们”联合治疗是维持葡萄糖稳态的新思路。

葡萄糖稳态的全新治疗思路

胰岛素、GLP-1RA类药物在临床实践中已获得广泛应用。与之同时，胰岛素、GLP-1类药物的联合治疗，正在为T2DM患者葡萄糖稳态的保持开辟全新治疗思路，两者联合可“机制互补，靶向作用”调节葡萄糖稳态。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液，每剂量单位含有1单位德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽[6]。李可心教授表示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液每日一次给药，灵活时间注射，不受进餐影响[6]，可有效控制全天血糖，是保持葡萄糖稳态创新性治疗方案。

同时，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在全球和中国积累了丰富的循证证据。全球临床3期研究项目DUAL项目证实德谷胰岛素利拉鲁肽注射液有效覆盖全天血糖，有效控制糖化血红蛋白（HbA1c）、改善葡萄糖目标范围内时间（TIR），帮助T2DM患者维持葡萄糖稳态[7-13]。

李可心教授讲解了DUAL I 和延长研究，这是一项3期、随机、开放标签、三臂、平行组研究，研究结果显示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗显著降低空腹血糖、餐后血糖和HbA1c水平。此外，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液显著改善自我血糖监测（SMBG）9点血糖谱（图1）[6]。

图1 各组治疗52周时平均SMBG 9点血糖谱变化

DUAL I研究亚组人群分析进一步评价德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗的T2DM患者进行标准餐后血糖及激素水平变化。结果显示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗显著改善标准餐后血糖谱及餐后血糖增幅。此外，与德谷胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗显著改善标准餐后组织间隙血糖谱，两组餐后组织间隙血糖增量自基线的变化具有显著性差异（早餐，P=0.0373；晚餐，P=0.0130；所有三主餐均值，P=0.0047）[14]。DUAL V研究的事后分析[15]显示，对于未使用胰岛素治疗的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗组TIR达88%，较甘精胰岛素U100显著改善TIR（图2）。

图2 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液显著改善TIR

上下求索，中国T2DM患者之深入揭示

在这场交流会上，杨堰焯医生也分析了我国糖尿病患病率攀升的原因。她指出，中国人在β细胞功能障碍较普遍的基础上，在肥胖的驱动下，肥胖相关胰岛素抵抗往往得不到有效的β细胞功能代偿，从而导致中国糖尿病患病率持续攀升[16-17]。一项中国目前最大的旨在研究成人胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和肥胖对糖尿病风险作用的研究发现，与β细胞功能障碍相比胰岛素抵抗与更高的糖尿病风险显著相关，此相关性在肥胖人群中更显著。中国人同时具备了较弱的β细胞功能以及较高的肥胖患病率和伴随而来的胰岛素抵抗，给本来脆弱的β细胞功能增加额外打击，从而导致中国严重的糖尿病流行。

接下来，杨堰焯医生为我们列举了一些研究，继续分析我国糖尿病的患病特点，我国T2DM患者β细胞功能以每年2%速度下降，BMI增加为重要危险因素。一项来自多中心、横断面——“糖化血红蛋白监测网”（CNHSS）研究显示，中国T2DM患者HbA1c达标情况不理想，空腹及餐后血糖水平均升高，同时，空腹以及餐后血糖水平升高，尤其是餐后血糖升高与并发症密切相关[18-19]。

基于中国T2DM患者特点的降糖治疗方案，应针对β细胞功能障碍和胰岛素抵抗进行联合治疗，兼顾空腹及餐后血糖控制。其中，基础胰岛素能增强胰骨骼肌为主的外周组织中的葡萄糖摄取，同时抑制肝糖原生成。因此其主要作用于空腹和餐前高血糖。GLP-1RA作用机制有多种，包括葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌，抑制餐后胰升糖素分泌（糖尿病患者的餐后胰升糖素分泌往往不被抑制甚至反常升高），延缓胃排空，以及在中枢神经系统诱导产生饱腹感，从而减轻体重。GLP-1RA的这些作用机制主要引起餐后血糖降低[20]。杨堰焯医生表示，基础胰岛素与GLP-1RA联合应用发挥协同互补的作用，可能成为2型糖尿病治疗的一个新选择。

新药应用，创新降糖药物在中国T2DM患者中的循证探索

作为全球首个上市的基础胰岛素GLP-1RA注射液，德谷胰岛素利拉鲁肽融合了德谷胰岛素和利拉鲁肽双组分的优势，机制互补，靶向调节，各自独立发挥降糖作用，直击T2DM发病机制本源，同时改善胰岛素抵抗和β细胞障碍。

DUAL I中国研究是一项在中国人群中的开放性、随机对照研究，纳入720例口服降糖药控制不佳的T2DM患者，在二甲双胍基础上随机接受德谷胰岛素利拉鲁肽注射液、德谷胰岛素或利拉鲁肽治疗（2：1：1）26周。研究结果证实，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗组可使HbA1c自基线降低1.68%（图3），HbA1c<7%的患者比例达77%；与此同时，低血糖风险较低，且体重获益明确（-1.1kg，vs 德谷胰岛素治疗组，P =0.0002）[21]。

图3 DUAL I中国研究：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗组HbA1c改善

DUAL II中国研究[22]表明，对于基础胰岛素治疗血糖控制不佳的中国成人T2DM患者，与德谷胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液能够达到更优的血糖控制，使更多的患者达到HbA1c<7%（图4），同时不伴低血糖和体重增加，且胰岛素日剂量更低。

图4 DUAL II中国研究德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗帮助患者实现HbA1c达标

杨堰焯医生总结，DUAL 两项中国研究与DUAL全球研究的结果一致，进一步丰富了全球循证证据体系，证实了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在中国T2DM患者中治疗的有效性和安全性。

小结

从机制而言，胰岛素与GLP-1RA联合治疗可通过“机制互补，靶向作用”调节葡萄糖稳态。临床证据亦显示，全球首个基础胰岛素与GLP-1RA注射液——德谷胰岛素利拉鲁肽，一天一次注射，有效覆盖全天血糖（包括空腹和餐后血糖），从而有效控制HbA1c、改善TIR，帮助T2DM患者保持葡萄糖稳态。同时在口服降糖药或基础胰岛素+口服降糖药控制不佳的中国T2DM患者中，德谷胰岛素利拉鲁肽可以有效降低HbA1c，兼顾空腹血糖及餐后血糖控制，不增加体重或者降低体重，减少低血糖，帮助更多患者达到控糖目标。完美应对我国糖尿病患者特性，不失为一合适选择。

专家简介

李可心