集采药疗效欠佳的原因剖析
一、企业生产环节因素
- 生产管控不足：部分企业可能存在生产环节把关不严的情况。正如中国医药行业长期观察者陈奇锐先生提到，如美国FDA飞检后给中国某著名制药企业开出30个缺陷警告，这显示出部分企业在药物生产时没有严格依据GMP（药品生产质量管理规范）进行生产，这很可能会影响集采药的质量，进而影响疗效。在药品生产过程中，从原料采购到药品最终成型的每一个步骤，都需要严格遵循规范流程，如果稍有疏忽，比如环境清洁度不够、生产设备未按要求定期维护和校准、人员操作失误等，都有可能让药品质量出现偏差，从而对疗效产生不良影响。
- 以价换量的经营策略影响质量：在集采药品价格过低，甚至低于成本价这种情况下，企业为了盈利可能会想办法压缩成本。比如在原料采购上可能会选择更便宜、质量稍次的原料，或者在生产工艺上进行简化。以降压药氨氯地平为例，进口药（7片）每盒21.61元；集采（28片）每盒1.53元。集采药多为国产仿制，虽无研发成本，但其他如生产等成本仍然存在。如果企业一味追求低价中标，那么在其他成本不变甚至减少的情况下，很可能会使药品质量难以保证，最终影响疗效。
二、一致性评价标准因素
- 评价标准存在差距：我国的仿制药一致性评价标准相比部分国家较低。其中药物的最大血药浓度（Cmax）百分比值和药物在体内暴露药量（AUC）百分比值是衡量的两个关键指标。不同国家对此有不同的区间范围设定来判定临床疗效是否等同。例如欧盟地区对于AUC（0 - t）%可能在90% - 111%，而我国对于药代动力学的参数规定中，以AUC（0 - t）%为例，为80% - 125%，相对较宽松的标准可能使得部分通过一致性评价的集采药在实际疗效上与原研药仍存在差距。
- 评价变成“一次性评价”风险：部分药品在通过一致性评价、进入集采之后，常常会以更改包装、改换辅料等方式来压降成本、提高利润。这就违背了一致性评价的初衷，也加大了药品疗效出现差异的风险。因为辅料等虽然不具有药理活性，但其对药物的溶出、吸收等会产生影响，如果发生不合理变更，会干扰药物在体内发挥正常功效，导致集采药疗效不佳。
三、患者个体差异因素
- 身体生理状态差异影响：不同患者自身的身体条件会影响药物疗效，这在集采药使用中同样存在。从性别来看，女性脂肪所占比例较男性要大，因此，脂溶性药物的分布会有差异，同一种集采药同等剂量，在男女身上药效可能就会有所不同；而且女性的妊娠期、月经期和哺乳期等特殊生理周期也会影响药物疗效。从年龄来说，老年人、儿童和成年人的身体机能不同，对药物的代谢、吸收能力有区别，儿童的肝脏和肾脏等器官尚未发育完全，对药物的解毒和排泄功能比较弱，老年人则身体机能衰退，这些都会影响集采药在体内的作用效果。此外，不同患者的胃肠道状况不同，像胃肠道的蠕动功能、粘膜表面积大小等会影响药物吸收速度，小肠粘膜面积大则易吸收药物，但如果患者存在胃肠道疾病，那么会影响集采药的吸收，进而影响疗效。并且患者的饮食结构也有关系，比如空腹时胃空速率比饱腹要快，饱腹服用可能影响集采药的血药浓度，从而影响药效。
- 心理状态影响：患者的心理因素对集采药的药效同样有影响。临床研究表明，同一种药物价格越贵，患者常常认为质量好、疗效好，用药后效果也就越好。这种心理暗示作用在集采药中可能造成负面影响，当患者得知使用的是价格较低的集采药时，可能会在潜意识里觉得其疗效欠佳，这种心理也可能会在一定程度上真的影响药物在体内的作用效果。
集采药与非集采药（原研药）疗效对比
一、理论上的等效性
- 活性成分相同：从理论上来说，复方采药中的很多仿制药是与原研药对应的，具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用。按照我国国家药监局提出的要求，仿制药与被仿制药在这些方面拥有一致性，这意味着在理想状态下，两者应该在疗效上不存在差异，很多集采药理论上是可以替代原研药使用的。比如他克莫司软膏，无论是集采药还是原研药，都能用于特应性皮炎患者的治疗，起到缓解患者不适症状的作用。
二、实际疗效存在争议
- 部分研究显示等效：有一些研究通过大数据真实世界研究发现集采仿制药与原研药等效。像国家医保部门和卫生健康部门共同组织北京20家大型三甲医院联合开展的研究中，选取首批带量采购中标药品进行研究。涵盖的药品种类如心脑血管疾病治疗药物、神经精神系统疾病治疗药物等5个大类中的14种首批集采药品，这些研究的样本数量多，每个药品的研究都纳入几百个乃至几千个真实世界的临床样本，最终结果显示集采药在临床疗效和安全性上与原研药基本一致。例如恩替卡韦仿制药在治疗乙肝患者方面的疗效（如完全病毒学应答率等多项指标）与原研药相比无统计学差异，不良反应发生率也无差异，且患者运用仿制药的依从性更好；瑞舒伐他汀仿制药的肌肉相关不良反应低于原研药，阿托伐他汀仿制药的用药后肝损伤发生率也低于原研药。首都医科大学宣武医院药学部主任药师张兰所在课题组也对集采药品真实世界进行研究，结果显示集采中选仿制药与原研药在疗效和安全性方面无统计学差异。
- 部分医生反映集采药疗效欠佳：但在实际临床使用过程中，很多医生反映集采药与原研药在疗效上存在差距。上海政协委员、瑞金医院普外科主任郑民华提到临床中某些集采药药效不稳定，像高血压、糖尿病药物，内镜检查肠道准备的泻药、麻醉药等常见药品时，在临床使用中有药效不佳的情况，例如有些患者用原研药能很好控制血压，换用集采药后即使加大药量血压也降不下来。还有医生提到在使用相同剂量的新型口服抗凝药时，进口原研药可有效预防患者卒中发生和肺栓塞等，而使用集采药患者发生卒中、肺栓塞的可能性较大。此外，集采药出现不良反应的几率高于进口药或者原研药，病人换用集采药后甚至出现过敏反应，也表明可能存在纯度不够、制作工艺有缺陷等问题，这些情况让患者和医生对集采药的疗效产生不信任。
不同地区集采药疗效差异
一、地区依据一致性评价选择集采药品存在差异
由于不同地区的集采工作会根据当地的实际情况，如医保政策、疾病谱、医疗预算等多种因素制定集采方案，对于进入当地集采的药品选择在依据一致性评价的基础上会有所不同。比如某些地区可能更注重那些本地发病率较高疾病相关药物的集采，对这些药物的生产厂家质量管控、生产工艺稳定性等方面要求较高，所以在一致性评价筛选中会更严格，相应的在这些地区所采药物因为经过较为严格的筛选模式，疗效可能更能得到保障。相反，有些地区可能在各种因素影响下，筛选标准相对宽松一点，这就可能会造成集采药疗效在不同地区看起来存在差异。但目前并没有明确的大规模对比数据来确切表明这种地区间集采药疗效的差异程度，只是从理论上推导而言的。
二、不同地区执行监督审核的力度导致差异
不同地区在执行采集药的监督审核方面投入力度有可能不同。一些发达地区或者医药监管体系建设较好的地区，可能有着较为完善和严格的监管制度。例如，在药品生产环节，会定期对企业进行检查，并且检查标准的执行一丝不苟，对企业更改工艺、配方以及原料来源等监管严格；在药品进入医保目录后的使用阶段，也会密切关注药品的不良反应情况，如果发现异常高的不良反应率或者疑似疗效问题，会及时进行复查和追踪。然而一些经济欠发达地区或者医疗体系不够完善地区可能由于人力、物力或者相关专业能力的限制，监管体系不够健全，审核力度不够严格。对于集采药在质量保障这个环节稍微薄弱，也因此可能影响到集采药在当地的疗效表现。不过这也是由于地区综合资源和能力差别的客观原因所导致的。
影响集采药疗效的因素
一、企业方面因素
- 原料及辅料的影响
原料质量：如果企业在原料采购环节把关不够严格，购入质量等级较低或者受污染的原料，会影响集采药的疗效。例如一些生物制品，如果原料中的有效活性成分含量不足或者被破坏，制成的集采药在治疗相关疾病时就难以达到满意的效果。
辅料变更：辅料虽然没有药理活性，但对药物在体内的释放、吸收等有重要影响。部分企业入选集采后为降低成本可能变更辅料，在变更时如果没有按照相关规定进行充分研究和试验，可能导致药物剂型不稳定、溶出度改变等问题，从而影响疗效。比如有的固体制剂，如果更换的辅料使片剂硬度改变、崩解时间延长，就会影响药物有效成分的释放，对药物吸收产生阻碍，进而降低疗效。
- 生产工艺水平
工艺成熟度：不同企业的生产工艺水平有差异，工艺成熟稳定的企业能确保药品质量稳定，生产出的集采药疗效可靠。例如在制药过程中一些需要精密控制的工序如无菌操作、药物结晶过程等，如果工艺操作不当会产生杂质或者改变药物晶型，影响药物纯度和稳定性，可能造成疗效不佳。
工艺变更风险：企业如果为了降低成本，在未经过充分验证情况下快速实施工艺变更，可能会影响药物的有效性。如对一些多肽类药物的合成工艺改变，可能会影响多肽链的结构完整性，导致药物活性下降，进而影响集采药的整体疗效。
- 质量控制体系
严格性方面：企业质量控制体系的严格程度决定了集采药的质量稳定性。有些企业缺乏严格的质量检测流程，对于不合格品的把控不够严谨，可能导致部分未达标准的药品流入市场。例如在药品的微生物限度检测、有效成分含量测定等项目上如果检测不到位，就难保证解集采药能达到预期疗效。
完整性方面：质量控制体系应该是贯穿于整个药品生产链条的。如果企业在某一环节缺失或者弱化了质量监控，比如只重视生产过程的检测，忽视原料存储、成品储存运输过程中的质量监控，可能会因药品受到温度、湿度或者光照等外界因素影响而出现质量下降，从而影响疗效。
二、药品特性因素
- 药代动力学特性
吸收差异：不同药物的吸收方式和速度不同影响其疗效。集采药如果在剂型或者辅料等方面导致吸收差异，就会影响疗效。例如口服药多数通过胃肠道吸收，如果集采药的崩解速度慢或者脂质体包裹技术不完善影响了药物的跨膜转运，那么有效成分就不能快速进入血液循环发挥作用，降低了药物的治疗效果。
分布差异：药物在体内的分布与药物本身的理化性质、生物膜通透性等因素有关。集采药如果在脂溶性、蛋白结合率等方面有特性改变，可能影响在体内各组织器官的分布，致使药物不能到达病变部位发挥作用或者造成在非病变组织累积产生不良影响。像有的抗生素需要分布到感染部位才能抗菌，若分布不好，即使有足够量的药物在体内，治疗效果也不佳。
代谢差异：药物在体内的代谢主要依赖酶系统，集采药如果与其他药物或者食物产生相互作用影响代谢酶的活性，就会改变代谢速度。比如肝药酶诱导剂或者抑制剂与集采药同时使用时，可能加快或者减慢集采药的代谢速度，使血药浓度偏离预期值，从而影响疗效。如果代谢过快，药物作用时间短无法持续发挥药效；代谢过慢，则可能积聚产生毒性反应的同时也看似疗效欠佳。
排泄差异：肾脏和肝脏等器官在药物排泄过程中起着重要作用。集采药如果影响了脏器功能或者由于自身特性不容易被排泄，会造成体内药物浓度过高或者过低。例如一些肾功能不全患者使用主要通过肾脏排泄的集采药时，如果药物排泄不良，体内积聚不仅会增加不良反应风险，还会因为持续高血药浓度，产生耐受性而影响疗效的持续发挥。
- 对储存运输的敏感性
理想条件要求：一些集采药对储存运输条件要求比较高，如需要在低温、避光、干燥等特定条件下保存运输。像某些生物制品如疫苗和胰岛素，如果在高温或者光照环境下运输储存，会导致药物结构发生变化，失去活性，从而影响疗效。
实际保障难度：在实际的物流环节或者基层医疗机构储存条件很难完全达到理想要求，而一旦储存运输条件偏离标准，就可能影响集采药的稳定性，导致疗效下降。
三、患者个体相关的因素
- 基因差异
药物代谢酶基因多态性：患者体内涉及药物代谢的酶基因如果存在多态性，会使药物代谢能力不同。例如细胞色素P450酶系中某些基因位点的不同导致不同患者对集采药中的某些成分代谢速度有极大区别。快代谢型患者可能使药物快速代谢失效，达不到有效的血药浓度来发挥疗效；慢代谢型患者则可能使药物在体内累积产生不良反应的同时，看似后续疗效逐步减弱。
药物转运体基因差异：药物转运体有助于药物在细胞内外的转移，如果基因差异影响其功能，会改变集采药在体内的转运效率，进而影响药物的吸收、分布和排泄等过程，对疗效产生影响。例如P - 糖蛋白是一种重要的药物转运体，其基因表达差异在不同患者中会导致药物在肠道吸收减少或者排泄增加等情况，影响集采药的治疗效果。
- 依从性差异
按时用药方面：患者如果不能按时服用集采药，会影响药物在体内持续有效浓度的维持。比如抗生素通常需要按照一定的时间间隔按时服用，以保持稳定的血药浓度抑制细菌生长，如果患者漏服或者不按照规定的时间服用，就容易导致细菌耐药产生，同时表现出药物疗效欠佳。
遵守剂量规定方面：不按医嘱服用规定剂量的集采药也会影响疗效。例如降压药如果自行减小剂量，可能无法将血压控制在正常范围，而有些患者认为加大剂量能更快起效自行增加剂量时，不仅可能加重不良反应，还可能影响身体内环境平衡而出现其他异常情况，同时也无法获得良好的疗效。
提升集采药疗效的措施
一、加强企业监管
- 生产环节
严格监督加强日常检查力度：类似于绍兴市局采用的“四不两直”工作法，即不听汇报、不发通知、不打招呼、不用陪同接待、直奔基层、直插现场的方式，对生产集采药的企业进行生产环节的检查。监管部门通过不定期、高频次的检查，能够及时发现企业在生产过程中存在的环境、设备、人员操作等方面的违规问题，督促企业严格按照GMP标准进行生产，确保集采药质量稳定可靠。例如发现生产环境清洁度不够、设备维护不达标、人员违规操作等情况时，及时要求企业整改，从而防止因生产环节的漏洞影响集采药疗效。
重点关注辅料等变更管理：对于集采药企业辅料变更情况加强监管，要求企业如果变更辅料必须要按照严格的变更管理流程操作。监管部门要审查企业是否进行了充分的研究试验，确保变更不会影响药物的溶出度、生物利用度等与疗效紧密相关的性质。像在固体制剂生产中，如果企业想要更换辅料，监管部门要审核其是否有足够的研究数据表明新辅料不会导致片剂崩解延迟或者溶出过快等问题，从而保证集采药的疗效稳定。
- 规范企业进入和退出集采机制
严格准入标准：在集采企业招标环节，提高质量相关的准入标准。除了对仿制药一致性评价进行严格审核外，还应该综合考查企业的生产历史、质量控制体系完善程度、研发能力等方面。例如对于有过较多生产质量问题或者缺乏后续研发投入计划的企业，限制其进入集采名单，这样能够从源头上筛选出更有实力保证集采药疗效的企业参与集采。
动态淘汰制度：构建集采药企业动态淘汰制度。在集采药投入使用后，如果发现某个企业的产品在有效性、安全性方面存在持续明显的问题，或者在生产过程中多次违反质量管理规定，及时将其产品从集采名单中剔除，增大企业违规违法成本，促使企业在集采全过程中都非常重视产品的疗效和质量。
二、优化一致性评价标准
- 提高评价指标需要的科学性
接轨国际先进标准：参考欧盟等地区先进的一致性评价指标，优化我国当前的标准。比如对于药代动力学参数AUC（0 - t）%的范围设置，可以适当缩小与国际领先水平的差距，从目前的80% - 125%逐步向90% - 111%靠近，提高我国集采药一致性评价的精准性，使通过评价的集采药在疗效上更有可能接近原研药。
综合多因素评价指标：可以在目前现有的以药代动力学为主的一致性评价指标基础上，增加更多综合的临床疗效和安全性评估因素。比如在对集采药的评价过程中，纳入大规模临床试验数据，观察在实际临床使用中的对不同疾病种类、不同患者群体的疗效和安全性结果反馈，不仅仅是看实验室的数据是否接近，还要看实际应用中的效果是否等效。通过这种多维度的指标体系的建立，可以促进企业更全面地提升集采药的疗效，也能更准确地筛选出优质的集采药。
- 防止标准被变相破坏
后市场跟踪监控：建立对已经通过一致性评价进入集采的药品的后市场跟踪监控体制。在企业常规产品质量抽检的基础上，重点对企业可能采取的包装、辅料变更进行监控，防止企业为节约成本更换低质量等级的包装材料或者辅料影响药物疗效，一旦发现这种情况，要对企业进行严厉的处罚，并追溯已流入市场的产品情况，及时保障患者用药安全有效。
完善再评价机制：建立集采药的再评价机制，定期对集采目录中的药品进行重新评价。因为随着科学技术发展、人们对疾病和药物作用机制理解的深入，可能原来的评价标准和结果需要更新或者修正。例如每3 - 5年对采集药对照新的研究成果、新的疾病诊疗指南要求等进行一次再评价，对于不能满足新的评价标准的集采药，要求企业整改或者直接从集采目录中剔除，从而始终保持集采药品的疗效可靠性。
三、完善用药管理
- 加强临床使用指导
发布用药指南：根据各类集采药的特性，组织专家制定专门的用药指南。例如针对集采的心血管疾病用药，在指南里详细说明不同药物的适用人群、最佳用药剂量、时间间隔、与其他药物联合使用禁忌等相关信息。通过这种详细精准的指南给医生提供专业的用药指导，让医生能够更合理地使用集采药，从而提高集采药治疗的有效性和安全性。
培训医务人员：多渠道开展针对医务人员的集采药知识培训，如专业会议、线上课程等。分享最新的集采药研究成果、临床使用经验等方面的知识，特别是对于新进入集采目录的药品或者新上市药企的相关产品，详细介绍其特点、使用要点等知识。促使医务人员对集采药有更深的理解，在临床诊疗中能够运用自己的专业知识合理选用和使用集采药，从而保障患者用药疗效。
- 强化患者教育管理
宣传教育药物知识：通过社区宣传、医疗机构讲解等多种途径向患者介绍集采药知识。包括告知患者集采药与原研药在疗效、质量保障等方面的等效性情况，消除患者对集采药的抵触心理和误解。例如向患者解释很多集采药都经过了严格的质量检测和评价过程，其疗效可以得到保证。同时也要向患者普及疾病和药物治疗的基本常识，如慢性病需要长期规律用药等概念。
建立用药随访制度：对于使用集采药的患者建立用药随访制度。通过电话、定期门诊复查等方式跟踪患者使用集采药的效果和依从性情况，对于依从性差的患者及时了解原因并给予指导纠正。如果发现患者在用药过程中出现疑似疗效不佳等问题，能够判断是因为患者本身个体差异（如特殊生理状态等）、用药错误还是药物本身问题等，并及时调整处理方案，从而提高集采药的整体疗效。
