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专家指引，年终总结，深入解析晚期NSCLC研究最新进展
撰文 |小强医生
2024年12月29日，“肺常周道——2024年医学界肺癌年度盘点”如期举行。在本次大会中，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）专场成为焦点。与会专家围绕免疫治疗与抗体偶联药物（ADC）的最新研究进展进行了深度解析，分享了从基础研究到临床实践的宝贵经验，共同探讨NSCLC治疗的新方向。
免疫治疗新视野：晚期NSCLC生存突破
在上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授主持下，同济大学附属东方医院周斐教授对晚期NSCLC免疫治疗的现状与展望进行了精彩盘点。免疫治疗为晚期NSCLC患者带来了长期生存获益的希望，当前已从单药治疗发展到多种联合模式，为患者提供了丰富的治疗选择。
图1 韩宝惠教授担任主持嘉宾
单药治疗：PD-L1高表达人群获益显著
周斐教授指出，单药治疗主要针对PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者群体。三项关键的III期研究（KEYNOTE-024、IMpower110和EMPOWER-Lung 1）一致证实了PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗在改善患者总生存期（OS）方面的显著优势：
KEYNOTE-024研究：帕博利珠单抗vs化疗，中位OS显著延长至26.3个月。
IMpower110研究：阿替利珠单抗vs化疗，中位OS为20.2个月。
EMPOWER-Lung 1研究：cemiplimab vs化疗，中位OS达到22.1个月。
图2 周斐教授进行讲题
此外，HARMONi-2研究作为单药治疗领域的重大突破，评估了PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗vs帕博利珠单抗在PD-L1阳性（TPS≥1%）患者中的疗效。研究显示，伊沃西单抗显著延长了无进展生存期（PFS：11个月 vs 5.8个月），并降低了49%的疾病进展或死亡风险（HR=0.51）。
图3 HARMONi-2研究
联合治疗：探索多策略提升疗效
周斐教授强调，免疫联合化疗已成为晚期NSCLC一线治疗的重要模式，多个研究展示了长期随访数据的成果：
KEYNOTE-407和KEYNOTE-189研究：帕博利珠单抗联合化疗在鳞状/非鳞状NSCLC患者中，5年OS率分别接近20%。
RATIONALE-307和CameL研究：替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗联合化疗的OS率达到30%。
GEMSTONE-302研究：舒格利单抗联合化疗在鳞状和非鳞状患者中，4年OS率分别为27.6%和35.5%。
图4 免疫联合化疗方案主要代表研究
在新型联合策略方面，周教授提到，TROP-Lung01研究评估了TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗与PD-1抑制剂联合治疗，在PD-L1 TPS≥50%患者中ORR达87%。此外，靶向HER3的Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）与PD-1抑制剂的联合也显示了积极信号。
同时，周斐教授也表示尽管新型联合模式展现了良好前景，但SKYSCRAPER-01研究的阴性结果表明，某些新型模式仍需进一步验证其长期疗效与安全性。
驱动基因阳性NSCLC治疗：从失败中探索希望
针对EGFR突变患者，周斐教授回顾了相关领域的研究关键结果：
IMpower150研究：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗显著延长了EGFR突变患者的PFS。
ORIENT-31研究：信迪利单抗与贝伐珠单抗生物类似物联合化疗在EGFR TKI耐药患者中展现了良好的疗效。
HARMONi-A研究：靶向HER3的ADC药物HER3-DXd在EGFR TKI耐药患者中取得了显著疗效，为此类患者带来了新的治疗选择。
此外，周斐教授提到了KRAS G12C突变患者的治疗策略，以及STK11和KEAP1等突变肿瘤在加入CTLA-4抑制剂后的治疗探索。
未来展望：精准医疗与新兴疗法
周斐教授指出，未来免疫治疗将通过多维预测模型的优化继续发展，结合临床、基因组和影像数据，通过人工智能（AI）构建高维预测模型，从而提高疗效预测的精准度。新型免疫检查点的开发，如LAG-3、TIM-3和OX40，为晚期实体瘤患者提供了更多潜在的治疗选择。同时，个性化疗法，如个性化疫苗和细胞治疗（CAR-T、CAR-NK），正在晚期NSCLC领域逐步推进。同时强调，免疫治疗已经成为晚期NSCLC的治疗基石，并为患者提供了长期生存获益。
ADC药物：为晚期肺癌治疗带来新希望
随后，中山大学肿瘤防治中心洪少东教授详细解析了ADC药物在晚期肺癌治疗中的最新进展。ADC药物通过靶向机制实现精准治疗，正逐步成为肺癌治疗的重要研究方向和新希望。
图5 洪少东教授进行讲题
NSCLC中的ADC靶点
洪教授重点介绍了三大ADC热门靶点：TROP2、c-MET和CEACAM5。
1
TROP2靶点
▌TROPION-Lung01和Lung05研究：
药物：Dato-DXd；
在EGFR突变患者中，ORR为42.7%，中位PFS为5.8个月，OS达15.6个月；
TROP2膜比例比值（NMR）被提出作为潜在生物标志物，用于预测疗效和优化患者筛选。
▌OptiTROP-Lung01研究：
药物：SKB264与PD-1抑制剂KL-A167联合一线治疗。
结果：两周给药组（Q2W）ORR达77.6%，中位PFS尚未达到，显示出强大的联合治疗潜力。
2
c-MET靶点
▌Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）：
在LUMINOSITY研究中，针对c-MET过表达的NSCLC患者展现出初步疗效。
ORR达到30%以上，但需要进一步研究以明确最佳适应人群。
3
CEACAM5靶点
▌CARMEN-LC03研究：
药物：Tusamitamab Ravtansine。
尽管未达到主要研究终点（PFS和OS），但药物的良好安全性为进一步优化方案提供了基础。
小细胞肺癌（SCLC）中的ADC药物研究
针对SCLC，洪少东教授分享了B7-H3和TROP2靶点的最新研究进展：
1
B7-H3靶点
▌Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd）：
IDeate-Lung01研究中，在接受12mg/kg剂量的患者中，ORR达54.8%，为治疗脑转移病灶的SCLC患者提供了新方向。
药物耐受性良好，大多数治疗相关不良事件（TEAEs）可控。
▌HS-20093研究：
药物：HS-20093。
在ARTEMIS-001研究中，剂量扩展队列的ORR达60%以上，进一步确立了B7-H3作为SCLC治疗靶点的潜力。
2
TROP2靶点
▌TROPiCS-03研究：
药物：Sacituzumab Govitecan（SG）。
在ES-SCLC二线治疗中，ORR为41.9%，PFS为4.4个月。
▌SHR-A1921研究：
针对TROP2靶点的新型ADC，ORR为33.3%，中位PFS为3.8个月，显现出初步治疗活性。
未来展望：ADC的创新与联合策略
洪教授指出，ADC药物在未来的发展方向包括结构优化、联合治疗和精准医疗。
结构优化方面，将开发双功能抗体、非内吞化ADC，以及使用新型连接子（如紫外线或近红外线控制连接子）。
在联合治疗方面，ADC与免疫检查点抑制剂、靶向药物的联合治疗模式展现出显著潜力，具体如TROPION-Lung07研究中，Dato-DXd与帕博利珠单抗及化疗的联合应用，和EVOKE-03研究中，SG与帕博利珠单抗联合治疗。
精准医疗方面，洪少东教授提到通过AI和生物标志物筛选，优化患者的治疗方案，推动个体化治疗。
综上所述，ADC药物凭借其独特的作用机制和靶向特性，正在改变晚期肺癌的治疗格局。随着更多研究的推进和生物标志物的深入探索，ADC有望为晚期肺癌患者提供更优质的治疗选择，为实现精准化和个性化治疗带来更多可能性。
讨论部分：免疫治疗与ADC联合应用的潜力与展望
在讨论环节中，广东省人民医院周清教授和中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授分别就依沃西单抗和ADC药物的临床应用进行了深入探讨。
周清教授结合HARMONi-2研究指出，依沃西单抗通过免疫激活与抑制血管生成的双重机制，显著延长了PD-L1阳性患者的PFS，展现出成为一线治疗优选方案的潜力，并强调需精准选择适用人群，同时探索其与化疗及抗血管生成药物的协同作用。
图6 周清教授参与讨论
王志杰教授补充道，依沃西单抗在毒性管理方面具有优势，但未来仍需通过长期随访验证其对OS的获益，并研究其在PD-L1低表达患者中的应用可能性。在ADC药物方面，两位教授一致认为，其在精准递送细胞毒药物方面展现了显著的治疗潜力，尤其是TROP2和HER2靶点的ADC药物在免疫联合治疗中的应用效果突出。
图7 王志杰教授参与讨论
然而，周清教授强调了毒性管理和耐受性的问题，而王志杰教授则指出生物标志物筛选和联合策略的优化是未来的研究重点。通过改良药物设计、精准筛选患者以及创新联合治疗模式，依沃西单抗与ADC药物的联合应用有望显著改善晚期NSCLC患者的治疗效果与生存预后。
针对依沃西单抗在当前一线免疫治疗方案中的地位，以及如何在选择依沃西单抗与其他PD-1抑制剂时综合考虑临床和生物标志物因素的问题，Mariana Brandao教授在讨论中指出，依沃西单抗在当前研究中展现了无进展生存期（PFS）方面的显著优势，尤其在某些患者群体中表现突出，同时毒性管理良好，未观察到显著毒性增加，具有成为潜力候选药物的前景。然而，目前仅有PFS数据，尚缺乏总生存期（OS）和更成熟的长期疗效与安全性数据，这对其确立临床地位至关重要。在亚组分析中，不同PD-L1表达水平的患者均显示一定疗效，但尚无明确的生物标志物能够预测治疗效果。未来研究应重点探索STK11突变等循环标志物与疗效的相关性，以及是否为预后指标。
此外，目前研究中女性患者比例较低，仅占15%左右，提示未来需针对女性患者开展更多研究。在全球治疗策略中，依沃西单抗在PD-L1低表达患者中的应用仍面临限制，欧洲等地区更倾向于化疗联合免疫治疗。未来研究需进一步完善OS数据，扩大多中心临床试验规模，同时加强毒性监控和管理，以确立其在不同人群中的疗效和安全性，并明确其在全球治疗策略中的地位。总体而言，依沃西单抗作为一种新型免疫治疗药物，在临床实践中的应用前景值得期待，但仍需更多数据支撑其广泛应用。
图8 Mariana Brandao教授参与讨论
总结与展望
晚期NSCLC专场聚焦免疫治疗和ADC药物的最新进展，展示了在机制研究、临床试验和应用实践中的诸多创新成果。专家们一致认为，免疫治疗已成为晚期NSCLC患者的核心治疗手段，而依沃西单抗作为PD-1/VEGF双特异性抗体，为一线治疗带来了新的选择和方向。同时，ADC药物凭借其精准靶向的优势，在联合治疗中展现出显著潜力，但仍需解决毒性管理和标志物筛选等难题。
未来，NSCLC治疗的关键在于进一步优化治疗模式，包括免疫与靶向、化疗以及放疗的多模式联合，同时推动生物标志物研究，强化精准治疗理念。此外，创新性药物设计和技术改良也将在提升疗效与安全性方面发挥重要作用。本次会议不仅回顾了免疫治疗与ADC药物的显著进展，还为探索NSCLC治疗的未来图景提供了清晰的方向。随着更多研究数据的积累，这些新疗法有望为患者带来更长的生存获益与更高的生活质量。
参考文献：
[1] HORMONi-2 Investigators. Ivosidenib versus Pembrolizumab in PD-L1 positive advanced non–small-cell lung cancer: Results from the HORMONi-2 study. Lancet Oncology. 2023; 24(5):410-421.
[2] TROPION-Lung01 Investigators. Efficacy and safety of Dato-DXd in TROP2-expressing advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2023; 41(6):756-767.
[3] CameL Investigators. Toripalimab combined with chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: Results from the phase III CameL study. Annals of Oncology. 2023; 34(7):1282-1290.
[4] KEYNOTE-189 Investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy in non-squamous non-small-cell lung cancer: Updated 3-year survival outcomes from KEYNOTE-189. Lancet Oncology. 2023; 24(4):401-413.
[5] TROPiCS-03 Investigators. Sacituzumab Govitecan for advanced small cell lung cancer: Updated phase II results from the TROPiCS-03 study. J Clin Oncol. 2024; 42(1):72-83.
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