——基于“阿帕他胺固体分散体”专利无效决定
作者 | 贺伊博 北京允天律师事务所
编辑 | 布鲁斯
摘要
本文基于“阿帕他胺固体分散体”专利无效决定，并结合相关无效决定，探讨了药物制剂专利创造性的考量因素，以期对药物制剂专利的授权和确权过程中创造性的判断有所助益。
关键词
药物制剂专利，创造性，阿帕他胺
药物制剂是指将药物原料经过加工处理，制成具有一定形状、规格和特性的药品形式，以便于储存、运输、使用和发挥治疗作用，其解决了药品的用法和用量问题。药物制剂专利作为药品核心专利之一，在延长药品专利保护期方面也起到了非常重要的作用。
药物制剂专利主要的创新点在于和制剂有关的特征的组合，例如片剂、乳剂和注射剂等剂型特征，缓释、控制和分散体等工艺特征，特定辅料种类及其含量等成分特征等。基于前述药物制剂专利特有的创新点，其在创造性的判断上也有区别于化合物专利等的自身考量。
近日，国家知识产权局针对“阿帕他胺固体分散体”专利作出第580886号无效宣告请求审查决定书（以下简称“涉案决定”），宣告涉案专利权全部无效。本文从案情着手，并结合相关无效决定，探讨了药物制剂专利创造性的考量因素，以期对药物制剂专利的授权和确权过程中创造性的判断有所助益。
一、案情简介
涉案专利号为ZL201580066233.4，发明名称为抗癌组合物。其独立权利要求1保护一种固体分散体，包含ARN-509（即阿帕他胺）和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素（即HPMCAS），并限定了固体分散体中阿帕他胺和HPMCAS的重量比为1:3。
请求人提交了15份证据，其中证据1公开了一种包含恩杂鲁胺和HPMCAS的固体分散体，二者的重量比为1:3；证据4公开了阿帕他胺与恩杂鲁胺同为雄激素受体拮抗剂，具有相似的化学结构，且阿帕他胺也具有较差的水溶性；证据7公开了HPMCAS可用于低溶解度药物制备固体分散体从而提升其溶解度，进一步增强其生物利用度。
最终，涉案决定认为本领域技术人员在证据1的基础上结合证据4、证据7得到所有权利要求的技术方案是显而易见的，因此涉案专利不具备创造性，宣告涉案专利权全部无效。
二、创造性考量因素
在涉案决定中，合议组重点从如下几个方面考察了涉案专利的创造性：
1、本专利/现有技术解决的技术问题和实现的技术效果
涉案专利为改善阿帕他胺制剂的稳定性、存储寿命，减轻患者的用药负担，提供含有阿帕他胺和HPMCAS的固体分散体制剂。实施例证实了固体分散体片剂的生物利用度与软胶囊相当，具有良好的生物利用度；固体分散体允许生产含有比软胶囊更大单元剂量的片剂，减少患者的服药负担；且固体分散体片剂相较于软胶囊具有改善的稳定性和储存寿命的技术效果。同样，证据1也证实了恩杂鲁胺固体分散体片剂实现了与涉案专利固体分散体具有的相同/相似的技术效果（良好的生物利用度、改善的稳定性、延长的储存寿命、以及减轻服药负担）。在此基础上，合议组认定权利要求相对于证据1实际解决的技术问题为选择另一种活性组分来制备固体分散体。
与之相似，合议组在“米诺环素组合物”专利无效决定中[1]，也是首先认定了本专利以及现有技术的技术问题和技术效果。即基于专利实施例1-7和10涉及的稳定性试验、实施例8和12涉及的抑制溶血试验和实施例9涉及的溶解度试验认定专利的技术方案实现了改善长期稳定性、抑制溶血但未改善溶解度的技术效果。同样，证据7公开了盐酸米诺环素静脉滴注液，其具有0-8小时内的优异的稳定性。在此基础上，合议组认定权利要求相对于证据7实际解决的技术问题为提供一种具有更好的长期稳定性以及具有抑制溶血作用的7-二甲氨基四环素抗生素静脉给药产品。
2、现有技术是否给出了相应的启示
在判断现有技术是否给出了相应的启示时，合议组从如下几个角度进行了考察：
① 活性成分的差异
证据4公开的阿帕他胺和证据1公开的恩杂鲁胺均属于雄激素受体拮抗剂，如图所示：
二者的整体结构极为相似，其结构差异仅在于恩杂鲁胺的硫代乙内酰脲结构的5位具有两个甲基，而阿帕他胺 的硫代乙内酰脲结构对应位置为环丁烷环结构；且恩杂鲁胺的左侧N上的六元环为苯环，而阿帕他胺的左侧是N的环为吡啶环。上述差异相对于以上所述整体结构而言占比较小，并不影响恩杂鲁胺和阿帕他胺的化学结构的相似性。因此，在面对性质如溶解性相似的同类治疗物质时，本领域技术人员有动机用同样的制剂方法进行改进以提升阿帕他胺的溶出度、生物利用度。
与之相似，合议组在“米诺环素组合物”专利无效决定中[1]，认为现有技术公开的多西环素与米诺环素包含相同的四环母核，虽然二者在7位上是否具有二甲氨基存在差异，但不能否认这两种化合物均被称为四环素类化合物的事实。且根据专利的相关记载，二价阳离子对于二甲氨基四环素及非二价氨基四环素溶解度的影响是相类似的，因此本领域技术人员在寻找解决相关问题时，有动机从同为四环素类化合物的多西环素且同为静脉给药产品的技术方案寻找启示。
但与之相反，合议组在“盐酸他喷他多缓释片”专利无效决定中[2]，认为现有技术公开的盐酸曲马多和盐酸他喷他多在母环结构、官能团种类和数量上均存在差异，且这种化学结构之间的显著差异使得二者在电子排布、空间结构等方面的性能也不同。在这种情况下，没有证据能够证明盐酸他喷他多与盐酸曲马多存在类似的理化性质，也没有证据证明二者的溶解度、释放性质类似。因此，本领域技术人员无法预料适合于盐酸曲马多的缓释剂型会适合于其他化合物，更谈不上能够预料会适合于盐酸他喷他多。
② 剂型/辅料的适配性
证据7公开了将多种不同化学结构、物理性质的药物与HPMCAS制成固体分散体，对其溶出度、晶型变化、体内生物利用度等性质进行了研究，最终结论是HPMCAS可适用于具有广泛理化性质的低溶解度候选药物，从而制备得到固体分散体。可见，现有技术公开了不同化学结构、物理性质的化合物能够成功与HPMCAS形成了无定形固体分散体，化学结构的差异及其带来的性质差异并不影响药物与HPMCAS形成固体分散体，并且所形成的固体分散体的保质期较长。因此，现有技术给出了HPMCAS适用于不同理化性质的低溶解度药物的教导。
与之相似，合议组在“米诺环素组合物”专利无效决定中[1]，认为现有技术公开了四环素类抗生物药物（如土霉素、多西环素等）对金属离子（如Mg2+、Zn2+、Ba2+、Mn2+、Al3+等）有着较高的亲和性，在一定条件下可以发生反应形成稳定的络合物，可以使四环素类药物的溶解度和稳定性提高，毒性及组织刺激性降低。即现有技术给出了加入金属阳离子可以与四环素类化合物（例如米诺环素）组合获得优于不组合的稳定性效果的启示。
③ 基于现有技术是否可以预期具有本专利相同/相似的技术效果
涉案专利与证据1的固体分散体制成的片剂均在狗体内被证明与对照软胶囊生物利用度相当，由此都能够减少胶囊制剂的服用数量，减轻用药负担。证据1明确记载了恩杂鲁胺的固体分散体配制成长期贮存的干燥状态促进了其化学和物理稳定性，而且证据7明确证明了HPMCAS的SSD是物理稳定的配方，在标准储存条件下保质期超过2年。因此根据现有技术，本领域技术人员能够预见恩杂鲁胺固体分散体在更长储存时间例如6个月、12个月物理和化学都是稳定的，进而也能够预见到阿帕他胺和HPMCAS固体分散体在更长储存时间是稳定的。可见，本领域技术人员基于现有技术可以预期阿帕他胺制剂具有本专利相同/相似的技术效果。
同样，合议组在“米诺环素组合物”专利无效决定中[1]，也认为现有技术提及了长达24个月的有效期，由此二价金属阳离子与如米诺环素的7-二甲氨基-四环素化合物组合后能获得更优的长期稳定性也将是预期内的有益效果。且在现有技术给出形成稳定络合物可以降低毒性及组织刺激性的启示的基础上，本领域技术人员可以合理预期如米诺环素的7-二甲氨基-四环素类化合物与二价金属盐组合后的组合物也将具有相应降低毒性及组织刺激性的作用。因此，本领域技术人员基于现有技术可以预期组合物具有本专利相同/相似的技术效果。
三、小 结
基于上述分析，我们可以初步得出如下药物制剂专利创造性的判断方法和考量因素：
在上述考量因素中，活性成分是否具有差异是首要因素，如果现有技术的活性成分和专利保护的活性成分针对相同靶点，结构上具有相同/相似母环，且二者理化性质相似，则可以认为其可作为专利技术改造的起点。除此之外，本领域技术人员还应可预期基于现有技术的启示，在最接近现有技术上改造得到的制剂具有与专利已证明实现的技术效果。
注释
[1] 第560708号无效宣告请求审查决定书
[2] 第26683号无效宣告请求审查决定书
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