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目前在中国，64.5%的胃癌患者在确诊时已处于中晚期，且治疗的总体疗效欠佳，胃癌的5年总生存（OS）率仅为35.1%，低于恶性肿瘤5年总生存率平均水平（40.5%）。其中，不可切除的晚期胃癌仍占较大比例。目前针对晚期胃癌主要采用姑息治疗或对症支持治疗，疗效尚不理想，中位生存期在10个月左右。
随着免疫治疗的发展，免疫检查点抑制剂已经应用于胃癌领域，其中以程序性死亡蛋白-1（PD-1）及程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）为代表，对胃癌显示出良好的疗效。多项临床研究证实，PD-1抑制剂能显著延长晚期胃癌患者的总生存时间和无进展生存（PFS）时间，逐步改写了胃癌的治疗模式。
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而今年3月，又有一款免疫治疗新药针对晚期胃癌的1期临床研究（SPACE研究）结果发表在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上，结果显示：在34例使用卡瑞利珠单抗的胃或胃食管结合部腺癌患者中，经过中位随访时间11.9个月（范围为8.0-23.0个月）的随访，客观缓解率（ORR）为76.5%、2年OS为62.8%、中位无事件生存期（EFS）为22.3个月。也就是说，超75%的患者肿瘤已明显消退，超60%患者已活过2年；没有恶化、复发也没有死亡的中位数时长接近2年。而在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥5（CPS是一种评估PD-L1表达水平的评分系统，值越高，通常肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应越好）的患者亚组中，确认的客观缓解率这一指标甚至高达100%，也就是说100%的这类患者肿瘤明显缩小或消退。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期胃癌：超75%患者肿瘤明显消退
卡瑞利珠单抗（camrelizumab，商品名：艾瑞卡）是一款PD-1抑制剂，于2019年5月在中国初次获批上市，此前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤等五大癌症类型中获批了9个适应症。
SPACE研究是一项单臂、多中心、开放标签的1期研究，纳入了34例年龄18-75岁（中位年龄58.5岁）、以往没有接受过免疫治疗或靶向治疗的胃或胃食管结合部腺癌患者。这些患者人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性或未知，临床分期为IV期（包括晚期转移性胃癌和不可切除的局部晚期胃癌），且有至少一处可测量病灶，预期生存期≥3个月，拥有足够的器官功能。
入组患者接受了卡瑞利珠单抗联合抗血管生成靶向药物阿帕替尼及化疗药物（奥沙利铂+替吉奥）的多药联合治疗。
中位随访11.9个月的结果显示：
确认的客观缓解率为76.5%，中位无进展生存期为8.4个月，中位无事件生存期达22.3个月，1年和2年总生存率分别为69.1%和62.8%。
其中10例患者在治疗后，根据多学科团队评估结果接受了手术治疗。与未手术患者相比，接受手术治疗的患者的生存结局更长（中位无进展生存期23.1个月vs 8.4个月）。
这说明，将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗显示出可喜的疗效。特别是在PD-L1 CPS评分较高的患者组中效果非常明显，而在CPS评分较低的患者中也有不错的反应。研究发现：
PD-L1阴性（CPS<1）的患者确认的ORR为70.6%，PD-L1阳性（CPS≥1）的患者确认的ORR为91.7%。此外，PD-L1表达水平较高（CPS≥5）的患者确认的ORR达到100%，PD-L1 CPS<5的患者确认的ORR达到72.7%。
亚组分析显示，与胃食管结合部腺癌、肿瘤突变负荷（TMB）-低、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分1分或PD-L1阴性（CPS<1）的患者相比，胃癌、TMB-高、或PD-L1阳性（CPS≥1）的患者，确认的ORR更高。
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需要强调的是，SPACE研究虽然实现了“靶向治疗+免疫治疗+化疗”一线治疗晚期胃癌的新突破，有望为晚期胃癌患者一线治疗提供一种新的治疗选择，但这只是处于初步阶段的1期研究，关于这种联合方案用于晚期胃癌的治疗有效数据仍相对有限，而且并不是所有患者都能从这种联合方案中获益。未来还需进行更多、覆盖更大规模和更广泛人群的临床研究，以确认这种联合疗法的疗效。
所以，本文提到的联合治疗方法还在临床试验阶段、仍存在一些局限性，比如入组的患者是经过严格筛选的，而且人数较少，并不意味着这类疗法可以推广到所有这类晚期胃癌患者。请各位患者理性看待科学试验结果，实际的治疗仍应以目前广泛使用、经过多年实践的标准治疗方案为准，听从医生的指导。
由于这一联合疗法目前还未获批一线治疗晚期胃癌的适应症，本文的信息仅供大家了解参考，实际治疗过程中，请大家务必在专业医生的指导下、遵医嘱进行用药。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2 024 》推荐，对于不可切除局部晚期或转移性食管胃结合部/胃癌，有以下治疗原则：
晚期胃癌整体预后不佳，单纯化疗效果提升进入瓶颈期，靶向药物选择有限，免疫治疗单药在整体人群中疗效不佳，PD-1单抗联合化疗已成为一线优先推荐，但免疫联合策略有待进一步优化和提升。精准医学时代，应积极鼓励患者参加临床研究。
氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类药物是晚期胃癌的主要化疗药物。通常一线化疗方案以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和/或紫杉类药物组成两药或三药化疗方案。在中国，由于患者耐受性和中国真实世界临床治疗应用现状，一般更多推荐氟尿嘧淀类和铂类药物的两药联合方案，铂类药物更多推荐奥沙利铂。在选择化疗方案时，医生一般会根据患者的年龄、体能状况、伴随疾病、既往治疗情况、患者意愿、临床实践偏向、药物可及性等综合考虑。
研究表明，年老或体弱患者一线治疗采取减量的两药化疗方案优于单药化疗方案。
免疫治疗已成为HER2阳性晚期胃癌联合治疗的重要探索方向。多项2期研究结果显示，对于初治HER2阳性晚期胃癌，化疗+曲妥珠单抗+PD-1单抗一线治疗取得高客观缓解率和显著优于历史生存数据。目前帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗已在美国和欧盟获批，用于治疗HER2阳性和PD-L1 CPS≥1分双重表达的局部晚期不可切除或转移性食管胃结合部或胃腺癌患者。
虽然PD-L1 CPS≥5分的晚期胃癌患者接受PD-1单抗联合化疗获益更佳，但结合在中国的临床实践，推荐在PD-L1 CPS<5分或检测不可及时，如果患者肿瘤负荷较大，体力状况较好，需要尽快降低肿瘤负荷缓解症状，或后续二线治疗选择有限，且患者不存在免疫检查点抑制剂禁忌症时，也可以考虑奥沙利铂+卡培他滨/亚叶酸钙+奥沙利铂+氟尿嘧啶（XELOX/FOLFOX）联合纳武利尤单抗或XELOX联合信迪利单抗。
胃癌治疗的发展历程
在18世纪之前，虽然古代医学书籍中有一些疑似胃癌的病例描述，但人们并不知道这类“怪病”就是胃部恶性肿瘤。直到1835年，法国解剖学家让·克鲁韦耶（音译，J. Cruveilhier）描述了胃溃疡和胃癌的解剖学特征，这与拿破仑一世（于1821年去世）的尸检结果相似，提示他的死因可能是家族聚集性或遗传性胃癌。1839年，罗伯特·贝尔（音译，Robert Bayle）报道了胃癌的临床特征。
1879年，法国著名外科医生朱尔斯·埃米尔·皮恩（音译，Jules Emile Pean）实施了第一例胃癌切除手术，但不幸的是，患者在术后第五天死亡。1881年，西奥多·比尔罗斯（音译，Theodor Billroth）对一名幽门癌患者实施了首例成功的胃癌手术，即胃十二指肠次全切除术和胃十二指肠吻合术，但患者在术后4个月后因复发而死亡。不过，在当时的条件下，由于缺乏成熟的围手术期（包括麻醉）管理经验，以及对恶性肿瘤根治性认识的不足，胃癌切除术并未获得大范围普及。对于接受西奥多·比尔罗斯胃癌切除术的患者，约60%术后2年内肿瘤复发并导致患者死亡。因此在当时，胃癌切除术未被学术界视为胃癌的有效治疗方式。
16年后，即1897年，卡尔·施拉特（音译，Karl Schlatter）进行了第一例全胃切除术，患者术后恢复良好，但不幸的是后续仍然死于肿瘤复发。全胃切除术成功的消息迅速传遍世界。随后在19世纪末和20世纪以及现在的21世纪初，数百万的胃癌患者都接受了手术。
1930年以前，世界上大多数国家因胃癌导致的死亡人数居全部癌症的第1位。随着冰箱的广泛应用从而使食物保鲜的方法由盐腌制转变为冷藏法有关，20世纪30年代以后胃癌的患病率开始下降。
但在东亚地区，由于过多食用腌制、烟熏或高盐食物，以及没有采取分餐制导致幽门螺杆菌更易交叉感染等生活习惯，胃癌发病率仍然居高不下。到了20世纪，日本等东亚国家逐渐成为胃癌研究和临床治疗发展的引领者。
20世纪30年代，外科手术的安全性得到极大提高，研究者进而关注手术疗效的改善。在美国，学术界倡导“扩大切除范围以提高疗效”的学术观点，甚至连肿瘤位于幽门的患者也需接受全胃联合扩大切除术，包括联合其他脏器切除（胰腺、脾脏切除）和大范围的网膜切除；而在日本，对于胃癌手术后肿瘤复发率高和患者生存时间短的问题，研究者认为是由于淋巴结清扫不足导致。因此，针对淋巴结清扫范围开展大量临床研究。
从20世纪60年底开始，随着系统性淋巴结清扫术的确立，1983年后日本学者开始尝试内镜下黏膜切开和剥离术。扩大根治术获得发展，但由于手术创伤较大、且未获得预期治疗效果，基于扩大局部切除范围理念而设计的左上腹内脏全切除术和Appleby手术这2项手术方式未能成为临床常见治疗方案。后来，外科术式不断改良，目前常用的手术方式包括缩小性手术、定型胃切除术、扩大手术，将D2淋巴结的廓清视为胃癌的手术标准。
注：淋巴结清扫范围以D表示，医生会根据胃切除类型进行相应胃周和伴随腹腔干具名血管的淋巴结清扫。D1切除包括切除胃和大、小网膜（及其包含贲门左、右，胃大、小弯以及胃右动脉旁的幽门上、幽门下等胃周淋巴结以及胃左动脉旁淋巴结）；D2切除是在D1的基础上，再清扫肝总动脉、胃十二指肠韧带和脾动脉周围的淋巴结。
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1950年，日本科学家发明了胃镜。1962年，日本胃癌协会（JGCA）首次制定了《胃癌处理规约》并提出了分期的概念。从1963年开始，早期胃癌的概念在日本普及；到了90年代，内镜不再只是筛查、诊断的工具，早期胃癌的内镜治疗也在日本广泛开展。
1994年，日本科学家进行了世界上第一例使用腹腔镜辅助进行远端胃癌根治术的病例，开启了腹腔镜用于胃癌治疗的时代。2001到2010年，全球胃癌的分期方法走向统一（TNM分期），进展期胃癌D2手术方式也获得了统一，D2根治术成为了局部进展期胃癌的标准手术方式。在后来的10多年里，胃癌腹腔镜技术突飞猛进、早期胃癌内镜治疗也获得了迅猛发展。
目前，胃癌治疗的核心仍然是以手术为主的综合治疗，在非转移性胃癌的手术前后以及晚期胃癌中也涉及到药物治疗。在药物治疗方面，20世纪70年代盛行以丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶和阿霉素为主的化疗方案。21世纪后，医生们开始应用替吉奥单药或伊立替康为中心的方案治疗。
而2010年，在研究中首次证实，在标准化疗的基础上加用曲妥珠单抗，可显著延长HER2阳性晚期胃癌患者的生存期，宣告了胃癌靶向治疗时代的到来。近年来，新型抗HER2药物（比如新型ADC类药物等）登场，突破了传统靶向药物瓶颈，为胃癌治疗带来新希望。此外，针对新型靶点（如CLDN18.2）药物（如唑贝妥昔单抗，于2024年在日本获批晚期胃癌适应症）的出现也为晚期胃癌治疗带来了曙光。
在PD-1/PD-L1抑制剂获得突破后，胃癌也迎来了免疫治疗时代。2021年，纳武利尤单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期胃癌，成为全球首个获得晚期胃癌治疗适应症的PD-1抑制剂。此后，信迪利单抗于2022年获批成为首款中国原研的用于不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌患者的一线治疗药物；帕博利珠单抗也在2021年，分别在美国和中国获批用于局部晚期不可切除或转移性胃癌的一线治疗。
近年来，关于免疫治疗继续前移用于胃癌围手术期治疗（非转移性胃癌的新辅助治疗和辅助治疗）是否能提高疗效、让更多患者获益，科学家仍然在继续探索中。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024》指出，对于不可手术切除局部进展期胃癌，免疫检查点抑制剂联合化疗用于标准化疗失败的不可切除的晚期或复发性胃癌的挽救治疗，以及局部进展期食管胃结合部和/或胃腺癌的术前治疗，都取得了良好的肿瘤反应率，主要病理反应率达48.7%-79.4%，完全缓解率达22.6%-38.2%。
其实，减少胃癌死亡的关键还是重在预防（比如幽门螺杆菌的防治、改变不良饮食习惯），以及早诊早治 。早期胃癌的5年生存率可以超过90%，而进展期胃癌则低于20%，如果能做到早期发现和治疗，其实就可以显著提高胃癌患者的生存率。比 如日本，胃癌5年生存率高达60%，远高于其他胃癌高发国家，这与日本对胃癌的筛查普及率较高有关。
希望未来，胃癌的发病率能继续下降、早期胃癌诊断率得到提升，还有更多新疗法诞生，让晚期胃癌患者的中位生存期尽早迈过24个月的门槛，从而使胃癌逐渐成为一种可以控制的“慢性病”。
自2012年8月以来，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的胃癌相关药物如下：
注：本表由健康榨知机制作，数据截至2024年12月12日。如有遗漏，欢迎补充。
（ADC：抗体偶联药物；NSCLC：非小细胞肺癌；G/GEJ：胃或胃食管结合部腺癌）
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参考资料
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