【Nature子刊】结直肠癌患者福音：南京医科大学2期试验证实CAPOX/CAPIRI联合贝伐珠单抗的卓越疗效

【导读】先前的研究显示，FOLFOX/FOLFIRI交替治疗转移性结直肠癌（mCRC）的疗效令人鼓舞。这项2期试验旨在评估改良CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）/改良CAPIRI（卡培他滨和伊立替康）加贝伐珠单抗（抗血管内皮生长因子-A抗体）交替治疗未经治疗的不可切除mCRC的疗效和安全性。

2024年12月11日，南京医科大学附属肿瘤医院Zhu Liangjun教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Alternating modified CAPOX/CAPIRI plus bevacizumab in untreated unresectable metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial”的研究论文。研究结果表明，改良CAPOX/CAPIRI加贝伐珠单抗交替使用，具有良好的疗效和可接受的安全性。该方案可能是未经治疗的不可切除的mCRC患者的一种新选择。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02048-z

关于转移性结直肠癌

对于无法切除的转移性CRC（mCRC）患者，目前的治疗标准包括一系列化疗方案，通常结合靶向疗法以提高疗效。与联合贝伐单抗的双联化疗方案相比，联合贝伐单抗的三联化疗方案，可显著提高患者的生存率。三联化疗方案加贝伐珠单抗，可明显提高生存率。然而，这种改善也带来了毒性和费用增加的不利因素，因此，需要在治疗效果、安全性和成本之间取得平衡。

基于上述研究成果，团队设计了一种新的化疗加抗血管生成方案：改良的卡培他滨和奥沙利铂（即mCAPOX）联合贝伐珠单抗的2周交替化疗方案，以及改良的卡培他滨和伊立替康（即mCAPIRI）联合贝伐珠单抗的2周交替化疗方案。与三联疗法加贝伐珠单抗相比，该方案具有卡培他滨的便利性、交替化疗计划、与贝伐珠单抗的协同治疗潜力，以及较低的药物总剂量等优点。

疗效

亚组分析表明，mCAPOX/mCAPIRI加贝伐单抗对不同年龄、性别、表现状态、既往治疗情况、肿瘤位置或转移情况、BRAF基因突变或接受或未接受转化治疗的患者，具有相似的PFS疗效。然而，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）小于5或RAS野生型患者的预后较好。NLR≥5和＜5患者的中位生存期分别为7.5和11.1。RAS突变型患者的中位PFS为9.8个月，而RAS野生型患者的中位PFS为12.3个月。HR为2.08。

分别有4名（8%）和34名（65%）患者达到完全应答和部分应答。38名患者获得了总体应答，客观应答率（ORR）为73%。11名患者（21%）病情稳定。因此，疾病控制率（DCR）为 94%（95% CI 84-99%）。平均反应深度（DpR）为 46.0% ± 26.3%。分别有 12 例（23%）和 10 例（19%）患者达到转阴和无疾病证据（NED）。

PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。

安全性

安全性组（SS）包括所有52名患者。50名患者（96%）和17名患者（33%）分别发生了任何等级和3-4级治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的3-4级不良反应是贫血（29例[56%]）、中性粒细胞计数减少（25例[48%]）、高血压（24例[46%]）、蛋白尿（22例[42%]）和手足综合征（21例[40%]）。发生率最高的3至4级TRAE，是高血压（13[25%]）、中性粒细胞计数减少（3[6%]）和手足综合征（2[4%]）。此外，有4名患者（8%）因出现TRAE而减少了任何药物的剂量，但未报告与治疗相关的死亡病例。

安全摘要

总结

1. 疗效与安全性：单臂2期研究显示，交替使用mCAPOX/mCAPIRI加贝伐单抗治疗未经系统治疗的不可切除转移性结直肠癌（mCRC）患者，具有良好疗效和可接受的安全性。尽管任何等级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为96%，但只有33%的患者出现3至4级TRAE，且无患者因TRAE死亡。

2. 中位PFS与OS：该联合治疗方案的中位无进展生存期（PFS）为11.0个月，中位总生存期（OS）为28.1个月。

3. 与其他治疗方案比较：与以往不使用贝伐珠单抗的治疗方案相比，mCAPOX/mCAPIRI加贝伐单抗方案显示出更长的中位PFS和OS。

4. 抗肿瘤活性：mCAPOX/mCAPIRI加贝伐单抗方案可能具有与传统三联FOLFOXIRI加贝伐单抗相当的抗肿瘤活性。

5. 耐药性：交替化疗可能比传统双联化疗更难产生耐药性。

6. 亚组分析：NLR<5或RAS野生型的mCRC患者在接受交替化疗联合贝伐珠单抗治疗时，显示出更好的疗效。

7. RAS基因状态的影响：RAS野生型mCRC患者的预后优于RAS基因突变患者，且化疗联合抗EGFR抗体可能比化疗联合贝伐单抗更有效。

8. 费用与便利性：mCAPOX/mCAPIRI方案中的奥沙利铂和伊立替康剂量较低，可能降低费用并减轻疾病负担。卡培他滨的口服给药方式也更为方便和经济。

参考资料：

1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024).

2.Rawla, P., Sunkara, T. & Barsouk, A. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors. Prz. Gastroenterol. 14, 89–103 (2019).

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