Nature子刊：程炜/郁金泰/许予明团队发现57岁是人类大脑衰老的第一个高峰

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

目前，全球人口老龄化水平正在不断上升，据估计，到2050年，65岁及以上的人口数量将超过15亿。

衰老与大脑的稳态（homeostasis）和韧性（resilience）下降相关，从而导致功能退化和结构异常。衰老与神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病、帕金森病）密切相关、高度重叠；随着年龄的增长，神经退行性疾病的患病率显著增加。然而，神经退行性疾病的有效治疗方法仍然有限。

由于神经退行性疾病和脑血管疾病是大脑衰老的常见表现，因此早期识别和干预大脑衰老，是预防神经退行性疾病的有前景的策略。之前的研究已经确定了大脑衰老的潜在标志物，包括影像学特征和组织学特征。然而，这些方法对大脑衰老的分子层面的认识有限，因此，有必要发现新的大脑衰老生物标志物。

2024年12月9日，复旦大学附属华山医院程炜研究员、郁金泰教授、郑州大学第一附属医院许予明教授等在 Nature 子刊Nature Aging上发表了题为：Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging 的研究论文。

该研究鉴定出了13种与人类大脑衰老相关的蛋白，这些蛋白的血浆浓度变化或在人类57岁、70岁和78岁时达到顶峰，表明这几个年龄可能对大脑衰老过程的潜在干预具有重要意义。

为了对处于不同风险或临床阶段的脑部疾病进行分层，研究团队提出使用大脑年龄（Brain Age）来评估脑部健康状况。

研究团队利用多模态大脑磁共振成像（MRI）和机器学习（Machine Learning）模型，生成预测大脑年龄与实际年龄之间的差距——大脑年龄差距（Brain Age Gap，BAG），并用作大脑健康的潜在指标。

之前的研究已经证明了BAG与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、抑郁症（Depression）、精神分裂症（Schizophrenia）以及中风（Stoke）等多种神经精神疾病相关。

组学技术的发展，使发现大脑衰老的生物标志物成为可能。之前有研究确定了与BAG相关的基因组区域。蛋白质是生物途径的直接调节者，也为衰老提供直接证据。蛋白质组学的应用发现了多种血浆蛋白随年龄的变化而变化。血液是大脑和外周之间的媒介，血浆蛋白丰度的变化反映了神经精神疾病相关的大脑改变，这是中枢神经系统和外周循环之间的双向交流造成的。

此外，基于血液的检测还具有微创性和易于获取的特点，而且之前已有研究揭示与衰老或神经退行性疾病相关的外周蛋白。然而，血浆蛋白质组是如何随大脑衰老而变化的，目前尚不清楚。研究大脑衰老过程中血浆蛋白质组的动态变化对于揭示脑部疾病相关的分子机制至关重要，弥补这一知识缺口也为早期识别和干预神经退行性疾病提供了可能。

在这项最新研究中，研究团队利用10949名45-82岁的健康成年人的多模态脑成像数据研究了大脑衰老的潜在指征，还利用英国生物样本库（UK Biobank）的数据分析了近5000人的血浆中约3000种蛋白质的浓度，以研究大脑衰老过程中外周蛋白质组的变化。

首先，研究团队建立了一个多模态大脑年龄模型，并鉴定了与大脑年龄差距（Brain Age Gap，BAG）相关的13种血浆蛋白，其中8种（GDF15、FGF21、TIMP4、GFAP、ADGRG1、PLA2G15、LGALS4、CHI3L1）与BAG正相关，5种（BCAN、KLK6、CEACAM16、WFIKKN1、ADAM22）与BAG负相关。尤其是BCAN和GDF15显示出与痴呆症、中风和运动功能最显著的多重关联。

接下来，研究团队分析了这些蛋白在大脑中的生物学功能和细胞表达，并发现了它们对大脑健康的临床意义。最后，研究团队在一个横断面队列中分析了大脑衰老过程中蛋白质组的变化，发现许多蛋白的浓度被发现会沿不同曲线随大脑生理年龄而变化，并共同在57岁、70岁和78岁的大脑年龄形成三个大脑年龄相关峰值。研究团队认为，血浆蛋白浓度的非线性变化或反映了人类大脑健康在特定年龄的转变。