肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是抗肿瘤治疗常见的血液学毒性之一，在抗肿瘤治疗患者中的发生率高达21.8%1。CTIT不仅会增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，甚至导致患者死亡；也可导致治疗剂量强度降低、推迟治疗时间，甚至被迫中止治疗，以致影响抗肿瘤疗效，对患者长期生存产生不利影响。
近期，第66届美国血液学年会（ASH）于2024年12月7日-12月10日在美国圣迭戈隆重举行。本次会议上，关于海曲泊帕治疗实体瘤患者CTIT的真实世界研究亮相国际舞台，值此之际，医脉通特邀襄阳市中心医院肿瘤医院李泉教授接受采访，结合研究结果和临床经验，深入分享CTIT的临床诊疗以及最新进展。
医脉通：随着肿瘤治疗模式不断演变，化疗所致血小板减少症（CIT）已扩展为肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）。请您谈谈防治CTIT对于抗肿瘤治疗的意义及当前CTIT的治疗现状？
李泉教授
襄阳市中心医院肿瘤医院
随着肿瘤治疗模式不断演变，化疗、放疗、靶向治疗、免疫疗法等百花齐放，但无一例外，所有治疗方式都会导致血小板减少症的发生。其发生率由于其定义及纳入标准不同，并且和治疗药物种类、联合治疗及肿瘤类型有关，导致各文献报道差异较大。在多药联合化疗方案中，GP（吉西他滨、顺铂/卡铂）、EP（依托泊苷、顺铂）、CODOX-M/IVAC、GEMOX、ICE、MAID等方案发生CTIT的风险较高1。在靶向治疗中，最常引起血小板减少症的靶向药物包括PARP抑制剂、EGFR抑制剂等。PARP抑制剂引起血小板减少症发生率为14%-61%，3/4级血小板减少症发生率为1%-34%2。近年来，抗体偶联药物（ADC）不断涌现，由此导致的血小板减少也备受临床关注。一项纳入涉及6188例使用ADC治疗的患者的荟萃分析显示，血小板减少症的总发生率为20%-32.2%，3/4级血小板减少症的发生率5%-11.9%3。
由此可见，传统意义的化疗导致的血小板减少症（CIT）已经不能适用于当前肿瘤治疗的新形式，从化疗导致的血小板减少症（CIT）到抗肿瘤治疗导致的血小板减少症（CTIT）的概念扩充也反映了血小板减少症在抗肿瘤治疗过程中日益成为一个广泛且重要的问题。足量足疗程的抗肿瘤治疗是确保患者疗效与生存获益的关键环节，而CTIT会增加出血风险，导致肿瘤治疗剂量强度降低，治疗时间延迟，甚至治疗终止，从而影响抗肿瘤治疗的效果，对患者长期生存产生不利影响。因此及时用药干预，降低CTIT发生风险，对后期抗肿瘤治疗顺利进行、患者生活质量和疾病转归极其重要。
传统CTIT治疗方法主要包括输注血小板和应用促血小板生长因子，但均存在明显局限：血小板输注可短期快速提升血小板水平，但血小板维持时间短，且多次输注血小板常导致无效输注。传统药物如重组人白介素-11（rhIL-11）存在水肿、心脏毒性等，尤其是老年患者应慎用；重组人血小板生成素（rhTPO）通过模拟内源性TPO，刺激血小板生成，但是具有产生中和抗体、诱发血栓形成的风险，且其给药不便捷造成的院外管理困难等现实问题，也限制了这类药物在CTIT中的广泛使用。
血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）一直是血小板减少症药物的重要研究方向，其通过激活TPO-R 依赖的 STAT、PI3K 和 ERK 信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成，达到提高血小板计数的目的。此类药物具有起效迅速、应答率高、疗效持久和使用便捷等特点。随着医疗的发展和临床对CTIT治疗的重视，以TPO-RA为代表的创新药物逐渐展现出良好的应用潜力。
医脉通：由您主导的海曲泊帕治疗肿瘤患者CTIT的真实世界研究重磅入选2024 ASH，请您介绍一下开展本次真实世界研究的初衷？并为我们介绍一下该研究的主要结果？
李泉教授
襄阳市中心医院肿瘤医院
TPO-RA类药物能够迅速提升血小板计数水平，使更多患者更快恢复抗肿瘤治疗。其中，海曲泊帕是首个CTIT注册研究取得阳性结果的TPO-RA类药物，已经广泛地应用于CTIT。作为最具代表性的口服TPO-RA类药物之一，海曲泊帕为CTIT患者带来了希望的曙光。
本研究纳入了110例在2022年2月至2023年9月期间于襄阳市中心医院接受抗肿瘤治疗并至少接受一次海曲泊帕治疗的晚期实体瘤患者4。主要终点是总体有效率，定义为治疗后未接受血小板输注且血小板计数达到≥75×109/L或较基线增加≥50×109/L的患者比例。分别有52.7%、42.7%和4.5%患者接受了海曲泊帕7.5mg/天、5mg/天和2.5mg/天的初始剂量，其中58.15%患者接受了海曲泊帕联合治疗。结果显示，海曲泊帕的有效率为83.33%（90/108）。患者血小板计数达到≥100×109/L或较基线增加≥50×109/L所需的中位时间为9天（范围：7-11天）。25%的患者在5天内（范围：5-7天）即达到了血小板计数≥100×109/L或较基线增加≥50×109/L。根据患者基线血小板计数分为以下四组：75-100×109/L，50-75×109/L，25-50×109/L，以及小于25×109/L。14天有效率分别为：91.3%，84.1%，64.0%和56.3%。28天有效率分别为：95.7%，90.9%，76.0%和56.3%。本研究结果表明，在真实世界中海曲泊帕单药治疗或与rh-TPO/rhIL-11联合使用表现出高有效率和快速升板，是治疗CTIT的有效选择。
医脉通：结合本次真实世界研究结果，您认为该研究对实体瘤患者CTIT的诊疗有何临床意义？
李泉教授
襄阳市中心医院肿瘤医院
抗肿瘤治疗足量足疗程的重要性不容忽视，是患者最终生存获益能否达成的关键，也是降低复发和转移的风险、减轻患者经济负担和提高患者生存质量的重要保障。但CTIT 的发生会使治疗推迟、强度降低，甚至中断治疗，影响抗肿瘤治疗的足量足疗程进行，从而对患者生存产生不利影响。海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类TPO-RA，化学结构以杂环羧基取代联苯结构，增强药效的同时，降低肝脏毒性。真实世界研究结果表明，在胃肠肿瘤、妇科肿瘤和肺癌等不同瘤种的实体瘤患者中，海曲泊帕的有效率高（83.33%）且快速升板（中位时间为9天），整体疗效良好，为CTIT患者提供了一种有效、可及的治疗选择4。
该研究结果亦为海曲泊帕单药或与rh-TPO/rhIL-11联合使用提供了有力支持。2023年ASH大会发布的一项研究结果显示，海曲泊帕单药或联合rhTPO/rhIL-11治疗妇科肿瘤同步放化疗所致血小板减少症，显示了较好的疗效和安全性5。此外，2023 ESMO年会上发表的一项海曲泊帕单药或联合IL-11治疗实体瘤同步或序贯放化疗所致血小板减少症的前瞻性研究结果显示，采用海曲泊帕单药或联合IL-11治疗，14天内93%的患者血小板计数可恢复至≥75×109/L，表明海曲泊帕单药或联合IL-11是一种可迅速提升CTIT患者血小板计数的有效治疗手段6。本次真实世界研究验证了海曲泊帕单药或联合治疗的升板速度快、应答高的特点，证明了其在真实临床中的有效性与可行性。此外，海曲泊帕在重度CTIT患者的治疗中显示出显著优势，海曲泊帕单药或联合治疗25-50×109/L和小于25×109/L的14天有效率分别64.0%和56.3%，28天有效率分别为76.0%和56.3%4。
基于其临床循证的积累，海曲泊帕已成为《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2024版）》中唯一获得治疗和二级预防II级推荐的TPO-RA7。未来，期待随着海曲泊帕进一步的研究和实践的开展，优化我国CTIT的治疗格局，为更多CTIT患者带来治疗新选择。
专家简介
- 李泉教授 -
襄阳市中心医院肿瘤医院副院长、学科带头人
医学博士，三级主任医师，教授
湖北省医学生物免疫学会肿瘤学分会副主任委员
湖北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤营养专业委员会常委
湖北省临床肿瘤专业委员会妇瘤专委会常委
襄阳市抗癌协会副理事长
“湖北省新世纪创新高层次人才”、襄阳市“隆中名医”、“高层次卫生人才培养对象”
主持多项国家和省级基金项目，国内外学术期刊发表多篇论文
参考文献：
[1] 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）[J]. 中华医学杂志,2023,103(33):2579-2590.
[2] Gabrail N, Smith C. Avatrombopag Optimizes Response to Niraparib by Managing Thrombocytopenia Associated with Poly-ADP Ribose Polymerase (PARP) Inhibition in Ovarian Cancer and Breast Cancer: A Case Series. Am J Case Rep. 2020;21:e927008.
[3] Zhang J, Yang Y, Chen R, et al. Assessment of racial differences in the incidence of thrombocytopenia induced by trastuzumab emtansine: a systematic review and meta-analysis. Ann Transl Med. 2021;9(14):1139.
[4] Yuan Liu，et al. Real-World Effectiveness of Hetrombopag for Cancer Therapy-lnduced Thrombocytopenia in Cancer Patients.2024 ASH.
[5] Guiling Li, Ai Huang, Qin Yang, et al. Effectiveness and Safety of Hetrombopag in the Management of Radiotherapy-Induced Thrombocytopenia in Patients with Gynecological Malignancies. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 5431.
[6] An exploratory study of the efficacy and safety of hetrombopag in the treatment of thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy .2023 ESMO.Abstract FPN2100P.
[7] 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2024.
撰写：Coco
审校：Felicia
排版：Aurora
执行：Squid
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