抗血小板治疗是急性冠脉综合征（ACS）二级预防的关键环节，P2Y12受体在其中发挥关键作用，是关键的抗血小板靶点。随着临床研究的深入，双联抗血小板治疗（DAPT）已成为ACS患者的常规抗血小板治疗方案，并获得国内外权威指南的一致推荐[1,2]。特邀中国医学科学院北京协和医学院药物研究所的吕晓希教授解读抗血小板领域前沿研究成果及亮点，并详细阐述抗栓治疗对ACS管理的重要实践意义。
DAPT的由来与抗血小板治疗药理机制
当血管内皮受损后，暴露的胶原会与血小板膜表面的糖蛋白结合，触发血小板的粘附过程，随后血小板形态改变并活化，释放出一系列生物活性物质，其中二磷酸腺苷（ADP）作为血小板活化的关键活性物质，通过与P2Y12受体相互作用，共同促进止血、血栓形成和炎症过程。针对血小板的粘附、活化和聚集的关键生物学靶点，抗血小板药物的研究与应用不断取得新的突破。
吕晓希教授指出，目前，阿司匹林作为抗血小板药物的基石，已有上百年的应用历史。从最初的止痛、退热作用到抗血小板应用，阿司匹林的不同生物学机制及剂量效应得到了广泛研究。其中，阿司匹林主要通过抑制血栓素A2（TXA2）信号通路来减少血小板的活化，展现出强大的抗血小板效果[3]。
吕晓希教授表示，尽管阿司匹林在抗血小板治疗中发挥着重要作用，但阿司匹林单药治疗对于缺血风险的管控效果并不总是令人满意[4]。因此，人们开始探寻新的靶点进行药物研发，其中P2Y12受体抑制剂的出现，为抗血小板治疗提供了新的选择。从首个P2Y12受体抑制剂噻氯匹定，到后续的氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等，这些药物的研发和应用，显著降低了ACS患者的心血管事件风险，并改善了预后。而阿司匹林与P2Y12受体抑制剂的联合应用，产生了作用相加的协同效应，在抑制胶原和凝血酶诱导的血小板聚集、活化方面较各自单用均明显增强[5]。目前，这种联合治疗策略，已成为ACS或PCI术后常规抗血小板治疗方案[1,2]。
合理选用P2Y12受体抑制剂
尽管不同P2Y12受体抑制剂的抗血小板机制类似，但由于药物化学结构、代谢方式和途径、受体结合形式和部位等方面存在差异，导致它们各自具有独特的药动学和药效学特点。在谈到如何合理选用P2Y12受体抑制剂时，吕晓希教授强调需要充分考虑药物的特性。
第一代和第二代P2Y12受体抑制剂，如噻氯匹定和氯吡格雷，都是前体药物，其抗血小板作用依赖于CYP450同工酶的代谢过程。而新型P2Y12受体抑制剂，如普拉格雷和替格瑞洛等，则简化了体内代谢过程，因此起效更快[6]。
吕晓希教授还指出，新型P2Y12受体抑制剂较以前的抗血小板药物而言，抗血小板作用更充分，可以进一步降低血栓事件发生率，因此获得指南首选推荐[1,2]。当然，在实际应用中，还需要根据患者的具体情况和药物特性进行合理选择。
ACS人群的抗血小板治疗策略
针对抗血小板治疗策略的制定，吕晓希教授强调了个体化治疗的重要性。他指出，药物基因组学的迅猛发展为我们提供了关联药物基因检测的可能，并且已经成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险的重要工具。氯吡格雷在体内的代谢受CYP2C19基因多态性影响，而中国人CYP2C19的突变频率较高（30%左右）。临床应用中，这种突变与治疗中血小板高反应性和缺血性事件风险的增加显著有关[7]。吕晓希教授指出，替格瑞洛是活性药物，不需要肝脏代谢，且药效不受CYP2C19基因型影响，在不同基因代谢型患者中表现一致。[6,8]根据检测结果识别出可能出现氯吡格雷抵抗的*2和*3 CYP2C19功能缺失等位基因的患者，调整氯吡格雷用药剂量和疗程、换用其他抗栓药物、预判PCI术后结果等，达到预前评估、合理选择、精准用药、提高疗效的目的[9,10]。
· 总结 ·
P2Y12受体抑制剂作为抗血小板治疗的主要药物，其药理机制和临床应用不断取得新的突破。然而，不同患者对药物的反应存在差异，因此合理选用P2Y12受体抑制剂和个体化抗血小板治疗策略至关重要。期待在不远的将来，我们可以更准确地评估患者的药物代谢能力和不良反应风险，从而指导临床合理用药，造福更多患者。
专家简介
吕晓希教授
中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所临床药理课题组副研究员，研究生导师，呼吸和共病全国重点实验室成员
从事非感染型慢性炎性疾病发病机制研究及创新药物研发。负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目。在Immunity，Nat Commun，Cancer Cell， Autophagy，APSB，STTT等杂志发表SCI论文三十余篇，申请国家专利十余项。研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖二等奖、北京市高校教学二等奖
APSB、药学学报青年编委
中国民族卫生协会重症代谢疾病分会常委
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会委员
中国药理学会抗炎与免疫药理专委会青年委员
参考文献：
[1]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南（2024）.中华心血管病杂志，2024,52(6):615-646.
[2]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes[J]. Eur Heart J, 2023, 44(38):3720-3826.
[3].韩雅玲.急性冠脉综合征抗血小板治疗进展[J].解放军保健医学杂志,2007,9(4):193-195.
[4].Franchi F, Angiolillo DJ. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome. Nat Rev Cardiol. 2015 Jan;12(1):30-47.
[5].Ueno M, Kodali M, Tello-Montoliu A, et al. Role of platelets and antiplatelet therapy in cardiovascular disease. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42.
[6]. Joshi RR, Hossain R, Morton AC, et al. Evolving pattern of platelet P2Y12 inhibition in patients with acute coronary syndromes. Platelets. 2014;25(6):416-22.
[7].中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,中华医学会心血管病分会介入学组,中华心血管病杂志编辑委员会.替格瑞洛临床应用中国专家共识[J].临床军医杂志,2016,44(5):444-453.
[8]. Bliden KP, Tantry US, Storey RF, et al. The effect of ticagrelor versus clopidogrel on high on-treatment platelet reactivity: combined analysis of the ONSET/OFFSET and RESPOND studies. Am Heart J. 2011 Jul;162(1):160-5.
[9]. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ. 2006 Nov 25;333(7578):1091.
[10]. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. PROSPECT Investigators. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):226-35.
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