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ALK阳性肺癌新辅助治疗成功病例分享
在非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域，随着高危筛查范围的拓宽和全民健康意识的提升，越来越多早期的患者被及时发现。对于可手术治疗的NSCLC患者，彻底切除肿瘤从而保证手术根治、分期准确、加强局部控制，从而达到长期生存一直是临床追求的目标。对于部分可切除的NSCLC患者，术前新辅助治疗或是提升患者预后的方法，然而，传统化疗新辅助治疗的疗效有限。一项针对可切除NSCLC患者的荟萃分析表明，与单纯手术相比，新辅助化疗仅提高约5%的5年总生存（OS）率[1]。免疫治疗虽在一定程度上改善了驱动基因阴性NSCLC的预后，但对驱动基因阳性的NSCLC效果并不理想。
在此背景下，靶向治疗凭借其在晚期NSCLC及术后辅助治疗中展现的显著生存优势，逐渐在新辅助治疗领域崭露头角，如NeoADAURA、SAKULA、ALNEO等多项研究[2-4]，都在积极探索可切除NSCLC的新辅助靶向治疗的可行性及安全性。初步数据已证明，针对EGFR或ALK阳性的NSCLC患者，新辅助靶向治疗不仅有效，而且患者耐受性良好[5]。本期“临床实战荟”将分享一例成功应用三代ALK-TKI洛拉替尼进行新辅助治疗的IIIB期肺腺癌患者诊疗案例。该病例由厦门大学附属第一医院张雅雅教授提供，同时邀请厦门大学附属第一医院米彦军教授进行点评。
病例简介
一、基本情况
基本信息：杨某，男，51岁，ECOG：1分
现病史：患者因“声音嘶哑1月余”于2023年11月就诊我院，无发热、咳嗽、咳痰、胸闷、气喘、胸痛不适。
既往史、个人史、家族史：无特殊
婚育史：25岁结婚，育有1子，爱人及孩子体健
辅助检查：
2023年11月17日，胸部CT：1、左肺下叶背段Im30结节，长径约1.5cm，考虑恶性肿瘤；2、双肺散在结节，随访
图1. 2023年11月17日，胸部CT
2023年11月21日，颈部CT平扫+增强：左侧声带皱缩，不规则，左上颈部多发肿大淋巴结
2023年11月30日，行CT引导下的左肺下叶肿物穿刺活检，病理诊断：（左下肺穿刺）实体型肺腺癌伴黏液产生，PD-L1 TPS 10%。免疫组化：CK7（+），CK20（-），TTF-1（+），NapsinA（+），CK5/6（散在+），NKX3.1（-），SYN（-），CDX-2（-），HNF4a（+），PAX-8（-），Ki67（2%+）。特殊染色：AB（黏液+），PAS（黏液+）
图2. 2023年11月30日，（左下肺，穿刺活检）病理诊断报告特征图像
基因检测（ADx-ARMS法，检测5种基因：ALK、ROS1、EGFR、KRAS、BRAF）：EML4-ALK基因融合突变
临床诊断：左肺腺癌（T1bN3M0，IIIB期，ALK融合突变）
二、治疗经过
1.洛拉替尼新辅助治疗：肿瘤2个月后显著缩小至消失，疗效CR
治疗方案：2023年12月12日，患者开始口服“洛拉替尼（100mg QD）”。
疗效评估：治疗2个月后，患者复查胸部CT和PET-CT，均提示肿瘤显著缩小，至消失。2023年3月3日，疗效评估达完全缓解（CR），患者停药。（2024年3月6日PET-CT：肺癌靶向治疗后，对比本院2024年1月5日CT：1、原左肺下叶背段结节现未见明确显示，相应区域可见少许条索影，代谢不高；2、双肺间质性改变伴散在炎性灶；3、左上颌窦黏膜下囊肿；4、右肾囊肿；双肾多发结）。
图3.洛拉替尼治疗前后的影像学变化对比
安全性管理：在新辅助治疗期间，患者出现了高脂血症（CTCAE 3级），经降脂治疗后得到有效控制。
图4.洛拉替尼治疗期间的血脂变化趋势图
2.手术治疗：术后实现病理完全缓解（pCR）
治疗方案：2024年3月14日，患者接受“胸腔镜下肺叶切除术（左下肺癌根治）+纵隔淋巴结清扫术+左胸腔闭式引流术”。
术后病理：肺残存肿瘤床，镜下大小0.8×0.6cm，间质纤维化，伴灶性泡沫样组织细胞浸润，并见胆固醇裂隙，未见坏死残存活肿瘤细胞，呈重度治疗反应。支气管端、吻合钉断端未见癌累及，淋巴结未见癌转移。新辅助治疗病理评估：pCR。
术后随访：至今，患者总体情况良好，未进行进一步治疗。
三、病例总结
患者杨某，男性，51岁，因声音嘶哑1月余就诊，诊断为左肺腺癌（T1bN3M0，IIIB期，ALK融合突变）。经洛拉替尼新辅助治疗2个月后，肿瘤显著缩小至消失，疗效达CR。治疗期间患者出现高脂血症（CTCAE 3级），经治疗后得到控制。随后行胸腔镜下肺叶切除术及纵隔淋巴结清扫术，术后病理未见坏死残存活肿瘤细胞，呈重度治疗反应，实现pCR。
专家点评
首先，此病例的诊疗过程充分体现了当前NSCLC治疗理念的进步。针对可切除或潜在可切除的NSCLC患者群体，临床不再仅仅依赖于传统的手术方式，而是更加重视术前新辅助治疗的应用价值。新辅助治疗以其独特的优势，如更优的耐受性、对微转移灶的有效控制，以及可能促进手术切除范围的缩减与R0切除率的提升，日益成为治疗的重要组成部分。与术后辅助治疗相比，术前新辅助治疗不仅提高了患者的治疗依从性，还便于直接评估治疗反应，为后续辅助治疗策略的制定提供参考。
以本病例中的患者杨某为例，尽管其ECOG评分仅为1分，但鉴于肿瘤的IIIB分期及淋巴结转移状况，直接进行手术并非最佳选择，因可能无法彻底清除所有受累淋巴结及组织，存在较高风险。特别是考虑到ALK阳性NSCLC患者术后即便接受含铂辅助化疗，III期患者的复发风险也是高达76% [6] ，因此，基于患者ALK融合突变的分子诊断结果，选择了洛拉替尼作为新辅助靶向治疗药物。
洛拉替尼作为三代ALK-TKI，在晚期NSCLC的治疗中已展现出强大的抗肿瘤活性和良好的安全性。一、二代ALK-TKI在新辅助治疗中的效果已有初步研究证实[3，7-8]，尽管样本量有限，但这些研究提示，对于ALK阳性的局部晚期NSCLC患者，ALK-TKI新辅助治疗是安全有效的，且相较于EGFR靶向治疗，其可能具有更高的主要病理反应率（MPR）及pCR率。而洛拉替尼在CROWN研究 [9] 中展现出的卓越疗效数据，进一步凸显了其在新辅助治疗中的潜在优势。
在本病例中，仅经过2个月的洛拉替尼新辅助治疗，患者的肿瘤即显著缩小至消失，达到CR，为后续的手术根治创造了有利条件。同时，患者在治疗期间出现的高脂血症经降脂治疗后得到了有效控制，进一步说明了洛拉替尼在安全性方面的可靠性。手术治疗后，患者的病理评估结果显示为pCR，达到新辅助治疗追求的最佳效果之一，pCR的实现意味着在手术前通过新辅助治疗已经有效清除了肿瘤组织，大大降低了手术后的复发风险。
综上所述，杨某的病例不仅展示了新辅助治疗在NSCLC治疗中的巨大潜力，特别是在使用三代ALK-TKI洛拉替尼的情况下，更强调了精准医疗在现代肺癌治疗中的重要性。未来，期待更多研究能进一步探索洛拉替尼新辅助治疗的应用，并评估其对长期生存的影响，以不断优化治疗策略，提升患者预后。
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专家简介
米彦军 教授
肿瘤学博士，主任医师，副教授，硕士生导师
厦门大学附属第一医院肿瘤内科副主任
厦门市高层次引进人才
加州大学戴维斯分校访问学者
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会食管专家委员会常务委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会秘书长
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会委员
福建省抗癌协会第一节多原发和不明原发肿瘤专业委员会常委
厦门市医师协会舒缓医学分会副会长
厦门市医师协会肿瘤分会总干事
JOP、JIMR审稿专家
目前主持国家自然科学基金面上项目1项、省市级课题多项、发表学术论文20余篇
专家简介
张雅雅 教授
厦门大学附属第一医院肿瘤内科，副主任医师
肿瘤学博士，厦门大学博士后
中国临床肿瘤学会（CSCO）委员
中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会食管癌专家委会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会委员
福建省海峡医疗卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会介入微创学组常务委员
厦门市医学会-舒缓医学分会常务委员
国内外期刊发表论文30余篇，其中SCI 10篇，国内核心期刊20余篇，主持及参与多项国科金及省市课题研究
参考文献：
[1]NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014;383:1561–1571.
[2]Tsuboi M, Weder W, Escriu C, et al. Neoadjuvant osimertinib with/without chemotherapy versus chemotherapy alone for EGFR-mutated resectable non-small-cell lung cancer: NeoADAURA[J]. Future Oncology, 2021, 17(31): 4045-4055.
[3]Zenke Y, Yoh K, Sakakibara-Konishi J, et al. P1. 18-04 neoadjuvant ceritinib for locally advanced non-small cell lung cancer with ALK rearrangement: SAKULA trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S626-S627.
[4]Leonetti A, Minari R, Boni L, et al. Phase II, open-label, single-arm, multicenter study to assess the activity and safety of alectinib as neoadjuvant treatment in surgically resectable stage III ALK-positive NSCLC: ALNEO trial[J]. Clinical Lung Cancer, 2021, 22(5): 473-477.
[5]Lee, Jay M., et al. "Neoadjuvant targeted therapy in resectable non-small cell lung cancer: current and future perspectives." Journal of Thoracic Oncology (2023).
[6]Pignon J P, Tribodet H, Scagliotti G V, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. Journal of clinical oncology, 2008, 26(21): 3552-3559.
[7]Zhang C, Li S, Nie Q, et al. Neoadjuvant Crizotinib in Resectable Locally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer with ALKáRearrangement[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(4): 726-731.
[8]Lee J M, Toloza E M, Pass H I, et al. P2. 01-06 NAUTIKA1 Study: Preliminary Efficacy and Safety Data with Neoadjuvant Alectinib in Patients with Stage IB-III ALK+ NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11): S297-S298.
[9]Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 in press. doi:10.1200/JCO.24.00581
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