Cell颠覆性发现：生酮饮食为何能抗癌，关键在于肠道微生物对饮食中植物化学物质的代谢

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

PI3K信号通路既是胰岛素的作用通路，也是人类癌症中最常被激活的通路之一。目前，已有 PI3K 抑制剂（PI3Ki）获批上市，用于治疗白血病、淋巴瘤、乳腺癌等癌症。

生酮饮食（ketogenic diet）是一种高脂肪、极低碳水化合物和充足蛋白质的饮食方案。生酮饮食减少了葡萄糖的利用，导致游离脂肪酸在肝脏中转化为酮体，为生命活动提供燃料。

在临床前研究中，生酮饮食能够显著增强PI3K 抑制剂（PI3Ki）的癌症治疗效果，但其背后的机制尚不清楚。研究人员推测，其机制可能在于生酮饮食中缺乏碳水化合物，抑制了胰岛素，从而不会导致 PI3K 信号通路的重新激活。

然而，国际顶尖学术期刊Cell的一项最新研究推翻了上述猜想，该研究表明，生酮饮食与PI3K 抑制剂的协同抗癌作用与饮食中宏量营养素（例如碳水化合物）无关，而是肠道微生物通过对食物来源的植物化学物质（例如大豆皂苷）的代谢调控了PI3K 抑制剂（PI3Ki）的血药浓度和抗癌活性。

2025 年 5 月 19 日，普林斯顿大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为： Microbiome metabolism of dietary phytochemicals controls the anticancer activity of PI3K inhibitors 的研究论文。

该研究表明，饮食通过植物化学物质-肠道微生物组-肝脏之间的相互作用，影响抗癌药物的活性。

饮食干预会影响疾病的发展进程以及药物反应。在癌症的临床前模型中，多种饮食已显示出能够减缓肿瘤生长并增强抗癌药物活性，相关临床试验也正在进行中。

生酮饮食因其能够增强治疗效果而备受关注，包括在最难治疗的癌症之一——胰腺癌的治疗中。尽管生酮饮食本身对小鼠模型中的胰腺肿瘤生长影响不大，但它可与化疗以及PI3K抑制剂（PI3Ki）协同作用，从而减缓肿瘤生长并延长生存期。

此前的研究认为，其相关机制可能是——PI3K 抑制会系统性地阻断胰岛素信号传导通路，升高血糖，进而提高胰岛素水平，这反过来又会重新激活肿瘤中的 PI3K 信号传导，而生酮饮食中缺乏碳水化合物，就不存在这种胰岛素反馈，因此不会激活 PI3K 信号传导。

然而，我们应当注意到，饮食之间的差异不仅仅在于宏量营养素的构成。虽然标准的啮齿动物饲料主要由未精制的食物制成（例如玉米粉、大豆、小麦和鱼），但啮齿动物生酮饮食则是由纯化的成分制成（例如油和从牛奶中提取的酪蛋白）。这种纯化后的啮齿动物饲料类似于现代社会中普遍存在的加工食品。它们在多个层面（例如消化率、植物化学物质含量等）区别于常规饲料，而不仅仅体现在宏量营养素的组成差异上。当比较存在多维差异的饮食时，必须厘清到底是哪些因素真正决定着最终结果。

植物化学物质（Phytochemicals）是一个通常被低估的关键饮食组分。日常饮食中含有的化合物种类超过 26000 种，其中多数可能具备生物活性并影响人体健康。植物自身具备显著的化学多样性，合成包括类黄酮、萜类、生物碱、多酚等在内的植物化学物质体系。现有研究虽已明确部分化合物的生物学功能，但其关注范围仅局限于极小比例，导致该类物质绝大部分潜在作用仍处于未被探索的状态。

近年来的新研究表明，肠道微生物群会对这些植物化学物质进行广泛的生物学转化进而生成具有独特生物学效应的代谢物，这实质上在分子互作层面进一步扩大了我们对该领域的认知鸿沟。

在这项最新研究中，研究团队证实了存在显著的饮食-PI3K抗癌协同作用，但令人意外的是，这种协同作用与饮食中宏量营养素组成无关。相反，饮食-PI3K 相互作用涉及肠道微生物群对通过饮食摄入的植物化学物质的代谢。

具体来说，小鼠生酮饮食缺乏标准饲料中所含的复杂的植物化学物质谱系，例如，缺少大豆来源的植物化学物质大豆皂苷（Soyasaponins）。研究团队发现，大豆皂苷经过肠道微生物转化后会成为肝脏细胞色素 P450 酶（CYP）的诱导剂——大豆甾醇（Soyasapogenol），从而降低PI3K 抑制剂（PI3Ki）的血药浓度和抗癌活性。

而高碳水化合物、低植物化学物质的饮食，与 PI3K 抑制剂协同作用，能够有效治疗小鼠癌症，此外，使用抗生素来抑制肠道微生物群，同样如此。这些结果表明，饮食中的宏量营养素（碳水化合物）与饮食-PI3K抗癌协同作用无关，发挥作用的是植物化学物质以及肠道微生物的转化。

该研究的核心发现：

纯化的啮齿动物饲料可使肿瘤对 PI3K 抑制剂敏感，且与宏量营养素无关；
致敏作用涉及肝脏细胞色素 P450（CYP）酶对药物代谢的改变；
肠道微生物群能将复杂饮食中的植物化学物质（例如大豆皂苷）转化为细胞色素 P450 诱导剂（大豆甾醇）；
大豆来源的肠道微生物产物大豆甾醇可降低 PI3K 抑制剂的水平和活性；

总的来说，研究团队得出结论——饮食通过植物化学物质-肠道微生物组-肝脏之间的相互作用，影响抗癌药物的活性。

2024年8月14日，加州大学旧金山分校Davide Ruggero团队（博士后杨浩君为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis 的研究论文。

该研究首次发现真核翻译起始因子eIF4E在禁食或生酮饮食期间改变身体的新陈代谢，让身体燃烧脂肪供能，而一种名为eFT508的处于临床试验阶段新型抗癌药物，可以阻断eIF4E和酮体生成途径，阻止身体代谢脂肪。在胰腺癌小鼠模型中，将eFT508 与生酮饮食结合，能够阻断胰腺癌细胞的唯一能量来源（脂肪代谢），从而饿死癌细胞。

该研究揭示了癌症的一个脆弱点，证实了饮食疗法可与现有的癌症疗法联合，从而精确地消除肿瘤。