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GLP-1RA新动态：SOUL研究发布，首次证明口服司美格鲁肽对T2DM合并ASCVD和/或CKD患者心血管事件风险获益；GLP-1RA再添新证据，构建CKM综合征防治 “防护网”！
撰文：魏淇
2025年ACC于3月29日-31日在芝加哥召开，口服司美格鲁肽片大型CVOT研究正式发布，同时今年ACC主题“为所有患者重塑心血管诊疗”使得CKM成为此次会议热点讨论话题。基于此，2025年4月22日“ACC A WEEK 中外心血管专家共话心血管代谢领域热点话题”线上会议特邀了SOUL研究全球PI之一——德国亚琛大学附属医院Nikolaus Marx教授与《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》联合主席意大利维加塔大学医院Massimo Federici教授。两位专家分别解读口服司美格鲁肽片的心血管结局研究——SOUL研究结果以及CKM综合征优化管理的相关学术话题。在学术分享后，两位专家与会议主席上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授就上述主题相关问题展开了热烈的讨论。
SOUL研究结果
首个口服GLP-1RA具备心血管获益！
在王继光教授的主持下，会议正式拉开序幕。首先，Nikolaus Marx教授结合2023年ESC指南，指出T2DM相关ASCVD患者根据指南推荐，使用GLP-1RA获得心血管收益的必要性，并详细解读了关于口服司美格鲁肽片的SOUL研究。SOUL[1]研究是全球首个口服GLP-1RA的大规模人群心血管结局研究（CVOT），完整结果在本次美国心脏病学会科学年会（ACC 2025）上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。
图：Nikolaus Marx教授进行学术分享
与安慰剂相比，口服司美格鲁肽片降低T2DM合并ASCVD和/或CKD患者MACE风险14%（HR=0.86，95% CI: 0.77-0.96，P=0.0055）。在各个亚组分析中，不同性别、年龄、BMI、HbA1c水平、eGFR 水平、不同地区以及基线时是否使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），口服司美格鲁肽片均显示出降低MACE风险的效果。
图：口服司美格鲁肽片对比安慰剂，MACE风险降低14%
根据2025年发表于
Circulation的SOUL预设亚组分析中，无论患者基线时是否使用SGLT2i，口服司美格鲁肽片均能降低T2DM合并ASCVD和/或CKD患者MACE风险，未观察到异质性 [2] 。
图：基线SGLT2i用药亚组分析，首次MACE发生时间
CKM综合征管理迎新纪元
承接Nikolaus Marx教授对SOUL研究的解读，Massimo Federici教授对CKM综合管理展开讲演。CKM综合征是一种因代谢危险因素、CKD和心血管系统之间病理生理相互作用，导致多器官功能障碍和不良心血管结局的综合健康问题[3]。
图：Massimo Federici教授进行学术分享
Massimo Federici教授详细阐述了其分期、病理生理、患病率，介绍了临床治疗方法和管理策略，并强调对于CKM综合征需要早期、综合性、系统性管理，多学科协作管理模式也尤为重要，建立专业的跨学科团队和完善直接转诊机制，这两种模式应在未来推广。药物治疗则需根据患者的具体病情，包括高血脂、高血压、超重、CKD和糖尿病等不同风险因素，以及CKM综合征的不同阶段进行选择。
图：以患者为中心的CKM综合征管理重点
大咖对话，思想碰撞
在本次的专家会讨论环节中，王继光教授就GLP-1RA的临床应用和CKM综合征的优化管理相关议题，与Nikolaus Marx教授和Massimo Federici教授展开了深入交流。
图：王继光教授、Nikolaus Marx教授和Massimo Federici教授进行热烈讨论
GLP-1RA药物的作用及其应用前景
王继光教授：
在SOUL研究中，为何使用SGLT2i的患者比例相对较低？GLP-1RA与SGLT2i联合使用是否能为2型糖尿病伴心血管风险患者带来最大的临床获益？
Nikolaus Marx教授
在SOUL研究启动时（大约五六年前），针对SGLT2i的强有力证据链尚未完全建立。因此，在基线时仅有26.9%的研究参与者正在接受SGLT2i治疗；而到研究结束时，这一比例上升到了48.9%。
关于GLP-1RA与SGLT2i联合使用的潜在获益，现有研究表明两者联用能够通过不同的作用机制互补，从而为2型糖尿病患者提供更广泛的保护。具体而言，GLP-1RA主要通过调节胰岛素分泌和减少食欲来改善血糖控制，并具有心血管保护作用；而SGLT2i则通过促进尿糖排泄降低血糖水平，同时显示出对肾脏和心脏功能的保护效果。因此，这两种药物的联合使用理论上可以为患者带来更大的临床获益。
王继光教授
当前医学界已经积累了强有力的证据表明GLP-1RA与SGLT2i联用的更大的临床获益。然而，在实际临床执行过程中，这种新型组合疗法的普及可能并不如预期般顺利。正如Nikolaus Marx教授所强调的，除了依赖于科学证据外，还需要加强医生和患者之间的沟通和教育，确保每位患者都能根据自身具体情况获得最适宜的治疗方案。
王继光教授：
在SOUL和SUSTAIN6这两个关于司美格鲁肽的临床试验中，主要终点驱动因子和药物剂型存在差异。SOUL研究中使用的是口服司美格鲁肽片，主要结局由心肌梗死驱动，而SUSTAIN采用的是皮下注射司美格鲁肽，主要结局由非致死性卒中驱动。如何解释这两个试验结果的差异？未来在临床实践中，应如何选择使用口服或注射剂型的司美格鲁肽？
Nikolaus Marx教授
SOUL和SUSTAIN6这两项临床试验中的差异部分，可能归因于试验设计的不同，包括纳入患者的基线特征和所处的地理区域等因素。因此，无法直接比较这两个试验的结果。两种剂型的司美格鲁肽均显示出明确的心血管获益。目前，在临床实践中并没有明显的倾向性，选择哪种剂型应根据患者的个人偏好和具体情况来决定。例如，一些患者可能更倾向于每周一次的注射治疗，而另一些患者则可能更愿意接受每日一次的口服药物。
Massimo Federici教授
我完全同意Nikolaus Marx教授的观点，这两个试验无法直接进行对比，因为它们从一开始就针对不同的患者群体。重要的是，无论口服还是注射剂型，司美格鲁肽都能有效降低CVD的风险。至于究竟是由哪一种特定因素驱动这一结果，并不是最关键的问题。借鉴血脂管理领域的经验，我们已经认识到达标治疗与获益治疗之间的区别。未来的挑战在于如何优化减重策略以最大化心脏代谢风险的降低效果。特别是对于超重的T2DM患者，我们需要进一步研究确定具体的减重目标，以实现最佳的临床获益。因为某些患者可能需要显著减重才能受益，而另一些患者则只需减重5%左右即可获得明显改善，对于这类患者，口服司美格鲁肽可能是更方便合适的选择。
王继光教授：
众多GLP-1RA不断涌现，如何看待这些药物？是这一类的药物都能让患者获益，还是某些特定的GLP-1RA才会有更好的获益？
Nikolaus Marx教授
目前，PIONEER系列研究、SUSTAIN系列研究等大型临床试验证实了GLP-1RA降糖、减重、降低心血管风险等作用，但是某些GLP-1RA可能因半衰期短等问题，没有表现出太好的效果。因此，当我和Massimo Federici教授主持制定ESC指南时，我们在指南中特意添加了脚注，强调要选择经过临床试验证明了CV获益的GLP-1RA或SGLT2i。
Massimo Federici教授
目前临床上还有针对GIP和GLP-1受体的联合激动剂，这种双激动剂可能相较于单一激动剂提供更好的疗效。然而，治疗方案的选择应当基于对患者个体情况的全面评估，而不是看到效果更好就盲目地选择。GLP-1RA与SGLT2i可视为基础治疗方案的一部分，是否进一步采用双激动剂甚至三激动剂进行强化治疗，应根据患者的具体病情及反应来做决策。
CKM综合征的管理策略探讨
王继光教授：
CKM综合征的分期在临床上有怎样的相关性？GLP-1RA和SGLT2i的联合使用与该分期能否关联起来？从哪个分期开始联合使用能加强治疗？
Massimo Federici教授
这是一个非常重要的问题。首先，药物的选择和使用必须基于临床指南和最新的研究证据。尽管目前还没有关于GLP-1RA和SGLT2i联用的CVOT研究，但对于某些特定风险的CKM综合征患者，美国心脏协会（AHA）已做出联用GLP-1RA和SGLT2i的建议，旨在降低主要不良心血管事件和心血管死亡的风险。如Nikolaus Marx教授之前所言，这两种药物的联合使用可以产生互补效应，从而为CKM综合征患者提供更全面的保护。
关于何时开始联合治疗的问题，尽管目前还没有明确的指南建议具体的分期起点，但根据现有的证据表明，CKM综合征达到一定阶段，如出现明显的肾功能下降或心血管事件风险增加时，尽早联合使用GLP-1RA和SGLT2i可能会带来更大的临床获益。未来，我们期待有更进一步的临床研究能为我们提供更直接的证据。另外，在当前的联合治疗中，具有多种合并症的患者一天会摄入大量药片，此时长效注射的药物就提供了一种很好地方式帮助患者减负。
王继光教授
Massimo Federici教授的观点非常具有前瞻性，强调了个性化医疗的重要性，并指出未来我们需要继续努力，通过更多的临床研究来优化CKM综合征的治疗策略。
王继光教授：
CKM综合征在临床上的意义是什么？在欧洲，特别是在德国和意大利，目前是否存在针对CKM综合征的多学科及多系统管理实践？
Massimo Federici教授
CKM综合征提供了一个全新的方法和视角，因此我们需要时间来验证其有效性和可行性。当前，虽然我们已经取得了一些进展，但实现全面的多因素综合管理仍需更多的教育和支持，这不是仅通过网络会议就能达成的目标。为了更好地进行CKM综合征的管理，必须转向多因素的综合管理策略。随着数字医疗技术的发展，医患之间的联系变得更加紧密，为跨学科团队共同管理患者提供了新的可能性。未来，我们应该积极探索这种协作模式的应用，确保每位患者都能得到最优化的治疗方案。
Nikolaus Marx教授
在我所在的科室中，我们实施了心脏病与肾病联合管理模式，这种跨学科合作使得我们可以更全面地评估和治疗复杂病例，如心力衰竭伴有透析需求或冠状动脉综合征。每位患者都会接受全面的糖尿病筛查，包括空腹血糖、HbA1c和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）等。目前，临床中已经有针对代谢、心脏、肾脏进行共管共治的药物可供CKM综合征患者选择，如GLP-1RA、SGLT2i、非奈利酮等。但目前的难点在于，专科医生如何参与跨学科建设，对患者实施综合管理。因此，加强医生和患者的教育，利用数字医疗工具促进跨学科合作，是改进CKM综合征管理的关键方向。
王继光教授：
随着心血管疾病、肥胖等慢性疾病发病率不断升高，尽管目前我们已经拥有一些有效的药物，但这些疾病的管理仍面临重大挑战。两位专家如何看待心血管、肾脏和代谢领域未来十年的发展？
Nikolaus Marx教授
首先，预防和教育是应对这些健康挑战的关键。我们需要从儿童和年轻人开始进行健康教育，培养他们良好的生活习惯。这是一个全球性的任务，需要所有医生共同努力，推动这一理念的普及。此外，我们也要持续强调早筛早诊的重要性。目前医学界已经认识到，传统的治疗方法已不足以应对当前复杂多变的健康问题，我们必须采用更加先进和个性化的医疗手段来管理这些患者。
Massimo Federici教授
预防和教育应“从娃娃抓起”，通过调整生活方式和积极锻炼来增强体质，预防疾病的发生。与其在损伤发生后再采取行动，不如尽早干预以阻止疾病的进展。为此，我们需要建立更有效的早期筛查机制，确保能够尽早发现高风险患者，并采取适当的预防措施。在未来研究创新方面，应聚焦于寻找更精准的生物标记物，而不是单纯追求数量。
王继光教授总结
非常感谢两位专家的精彩分享。正如二位所强调的，预防和教育是应对心血管、肾脏和代谢疾病的关键策略。未来十年，随着更多创新药物和技术的应用，我们有理由相信这些领域的医疗水平将得到显著提升。
特别值得一提的是，SOUL研究结果的公布为口服司美格鲁肽片对T2DM合并ASCVD和/或CKD患者的心血管获益提供了关键证据。目前，GLP-1RA已经在代谢相关心血管治疗领域备受关注，而随着新型口服制剂的出现，有望更好地提升患者的治疗依从性和生活质量。另外，对于CKM综合征的治疗，需要根据不同的风险因素，在标准化治疗的基础上采用GLP-1RA、SGLT2i等新型药物兼顾心肾保护也是未来临床实践的重点。
小结
在本次ACC会议中，Nikolaus Marx教授和Massimo Federici教授分别带来了关于SOUL研究和CKM综合征优化管理的精彩演讲。在讨论环节，王继光教授与两位海外大咖教授展开了一场思想碰撞的学术盛宴。三位专家的深入交流不仅加深了我们对GLP-1RA药物作用及其应用前景的理解，还为CKM综合征的分期管理和多学科协作提供了新的思路。此次会议为我们展示了最新的研究成果和临床实践经验，为进一步优化患者治疗方案、提升治疗依从性和生活质量提供了重要的参考依据。
参考文献：
[1] McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, Deanfield JE, Inzucchi SE, Pop-Busui R, Mann JFE, Emerson SS, Poulter NR, Engelmann MDM, Ripa MS, Hovingh GK, Brown-Frandsen K, Bain SC, Cavender MA, Gislum M, David JP, Buse JB; SOUL Study Group. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Mar 29.
[2] MARX N, DEANFIELD J E, MANN J F E, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Persons With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial [J]. Circulation, 2025,
[3] Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, Neeland IJ, Tuttle KR, Khan SS, Coresh J, Mathew RO, Baker-Smith CM, Carnethon MR, Despres JP, Ho JE, Joseph JJ, Kernan WN, Khera A, Kosiborod MN, Lekavich CL, Lewis EF, Lo KB, Ozkan B, Palaniappan LP, Patel SS, Pencina MJ, Powell-Wiley TM, Sperling LS, Virani SS, Wright JT, Rajgopal Singh R, Elkind MSV; American Heart Association. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2023 Nov 14;148(20):1606-1635.
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