胃癌是常见的癌种之一，近年来免疫治疗在胃癌领域的地位有所上升，但仍有诸多有待解决的难点与痛点。正值全国肿瘤防治宣传周之际，康迅网有幸邀请到河南省肿瘤医院陈小兵教授，围绕“胃癌的免疫治疗”进行深入探讨，以期对临床有所帮助。
专家简介
河南省肿瘤医院 陈小兵教授
肿瘤内科副主任、消化内科二病区主任，主任医师，教授，博士，硕士生导师、博士生导师
担任国家自然科学基金函审专家，教育部学位论文及优秀论文评审专家，《中华结直肠疾病电子杂志》等编委及《中华肿瘤杂志》等审稿专家，任美国癌症研究协会会员、国家癌症中心国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员，中华医学会、中国抗癌协会、中国临床肿瘤学会等国家级学会委员或常委，河南省抗癌协会等省级学会主任委员或副主任委员等
Q1：中国抗癌协会一直强调“整合诊疗”的理念。请您说一说，在胃癌领域，如何将这一理念应用于免疫治疗？
陈小兵教授:整合诊疗这一理念最早是由中国抗癌协会理事长樊代明院士在2012年提出的。简单来说，整合诊疗像拼图一样，将不同学科的医生（如肿瘤科、营养科、心理科、病理科、影像科等）以患者为中心结合起来，共同为患者制定一个全面的治疗方案。
在免疫治疗中，这种协作尤其重要。免疫治疗会引起不良反应，涉及学科十分广泛，如免疫相关性肠炎需要消化内科医生进行会诊；免疫相关性肺炎则需要呼吸内科医生会诊……总之，免疫治疗在带来获益的同时，也会带来或多或少、或轻或重、或早或晚的不良反应。但这并不可怕，我们将整合多个学科的医生制定治疗方案，解决不良反应。
我们团队有位老年患者王阿姨，起初不相信免疫治疗，后来经过我们的努力劝说，开始积极进行免疫治疗。在第二个治疗周期结束后，获得了明显的疗效，但在第三个治疗周期开始前，出现了严重的腹泻，通过多学科会诊，发现是免疫相关性肠炎。我们治疗团队中的药师及时调整了治疗方案，营养师及时为患者调整了饮食结构，增加了益生菌的摄入，通过食疗和药疗，相关症状很快得以缓解。
在实际的临床工作中，我们还会关注患者的生活质量，用专门的问卷（QLQ-C30）评估疲劳、疼痛等问题。通过多学科的协作，将药物手段、非药物手段、局部手段、躯体手段、心理手段相整合，有望使免疫治疗效果最大化，毒性最小化。通过这些措施，患者的治疗信心明显提升，治疗效果也更好。
中国抗癌协会倡导的“整合诊疗”强调多学科协作，将多个学科的专家组成团队，为患者提供全周期管理。在免疫治疗中，这一理念尤为重要。
Q2：免疫治疗耐药是临床面临的重大挑战。针对免疫耐药患者的后续治疗，临床上是否有突破性进展？
陈小兵教授:免疫治疗很多患者一开始有效，但后来失效，即为继发性耐药；从开始就无效，即为原发性耐药。无论哪种耐药，其发生机制均十分复杂，临床尚未达成共识，基本概念可归结为3种，一是肿瘤细胞变化，二是免疫细胞变化，三是肿瘤环境改变。
肿瘤细胞在各种治疗方式的“打击”下，学会了“躲猫猫”，伪装自己，以逃避药物的“攻击”。免疫细胞也可能会在长期治疗下，变得“懒惰”或“累坏了”，导致免疫细胞的数量和功能发生改变。肿瘤环境改变导致的免疫耐药，在临床上发生率较高，不同位置的肿瘤环境不同（空间异质性），不同时间的肿瘤环境也不同（时间异质性），因此治疗方案不能一成不变，需要及时调整。
中国抗癌协会将“克服耐药”列为重点研究方向，支持多项临床试验。目前，为了克服免疫耐药的问题，提出了以下3大方向。
1.双抗药物：双抗药物像“双头导弹”，同时阻断PD-1和CTLA-4两个靶点，代表药物为卡度尼利单抗，在我国已获批上市。临床试验显示，卡度尼利单抗对免疫耐药患者有效率约20%，但可能引起腹泻等不良反应，需要医生密切监测。
2.CAR-T细胞疗法：将患者的免疫细胞在体外改造后回输体内，专门攻击肿瘤。比如针对CLDN 18.2蛋白阳性的胃癌，CAR-T细胞疗法对部分患者效果显著，但价格昂贵，还在试验阶段。
3.表观遗传药物：比如西达本胺，联合免疫药物或靶向药物后，有望“重启”免疫细胞的功能，使部分免疫耐药患者的肿瘤缩小。
除了以上3个方向，目前临床上还有很多靶点在积极探索，如LAG-3、TIGIT、IL-4受体等，我们对这些研究寄予厚望，造福更多肿瘤患者。
Q3：随着免疫治疗在消化道肿瘤治疗领域的不断突破，您认为未来有哪些研究方向值得重点关注？
陈小兵教授:在过去，胃癌的免疫治疗已经取得了5大突破：从后线到前线、从单药到联合、从泛癌到精准、从姑息到治愈、从晚期到早期，未来还会向这5个方向进行推展。
具体而言，可以用4个词概括：新靶点、强联合、调菌群、个性化。
1.新靶点：比如LAG-3、TIGIT等，相当于免疫系统的“新开关”，药物正在研发中。
2.强联合：免疫药物+靶向药物，或者免疫药物+化学治疗，像“组合拳”一样打击肿瘤。比如DS-8201（一种抗体偶联药物）联合免疫药物，有望取得更好的疗效。
3.调菌群：肠道里的好细菌可以增强免疫治疗的效果。目前，正在进行相关试验，通过益生菌或粪菌移植改善免疫治疗的效果。
4.个性化：用患者的肿瘤细胞培养“类器官”，在体外测试药物敏感性，量身定制方案。
这些研究可能需要3~10年才能有望普及，但鉴于人工智能时代已经到来，我们对加速研究进展充满期待。
Q4：近年来，免疫治疗已从晚期向早期胃癌扩展。能否结合您的临床经验及相关试验研究，谈谈如何通过生物标志物优化免疫治疗人群筛选？
陈小兵教授:免疫治疗不是对所有人都有效，就像钥匙开锁一样，需要找到匹配的“生物标志物”。目前，常用的生物标志物为程序性死亡配体-1（PD-L1）、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）。中国抗癌协会发布的《胃癌免疫治疗临床实践指南》等一系列指南明确指出：PD-L1、TMB、MSI是指导免疫治疗的重要生物标志物。
1.PD-L1：PD-L1是公认的指导免疫治疗有效的指标，可以理解为肿瘤细胞的“伪装蛋白”。PD-L1是否表达、表达水平如何直接与免疫治疗疗效有关。PD-L1表达越高，免疫药物越容易识别并攻击肿瘤。但它的检测有两个问题，即空间异质性和时间异质性，这就需要临床多点取材、多时取材，通过尽可能多的手段弥补检测的不足。
2.TMB：TMB可以想象成肿瘤的“错误代码”数量。错误越多，免疫系统越容易发现异常。但检测TMB需要做基因测序，费用较高。现在有一种血液检测，可以检测bTMB，通过抽血即可预测效果，但目前多家医院仍未普及。
3.MSI：MSI像肿瘤“漏洞百出的程序”，免疫药物效果如何与MSI的检测结果密切相关。MSI-H患者无论PD-L1是否表达，免疫治疗通常十分有效。但MSI在胃癌中很少见（5%~10%），而且可能和遗传有关。我们开发了快速检测包，24小时就能出结果，帮助患者尽早确定治疗方案。
未来，在人工智能的赋能下，我们有望找到更加精准的预测免疫治疗疗效的生物标志物。通过整合各方力量，才能真正提高免疫治疗的疗效，使其更加精准、高效。
Q5：您多次强调“早筛早诊是提高胃癌生存率的核心”，而核心是基层医疗机构，请您聊一聊，当前我国基层医院在胃癌诊疗规范落实中存在哪些难点与改进策略？
陈小兵教授:强基层是我们国家《“健康中国2030”规划纲要》中一个重要的抓手。基层医院实力强，实现“健康中国”将会变得相对简单；基层医院实力弱，大部分患者都到省医院就诊，可能会导致国家医疗负担重，医保支付也会受到影响。以河南省为例，我们的战略是足不出“户”，即小病不出村（社区），大病不出县（市区），疑难杂症到省城，这也突出了基层医院的重要性。
然而，在肿瘤诊疗方面，基层医院仍然存在诸多诊疗难点、痛点。肿瘤属于疑难慢性病，肿瘤诊疗的复杂性体现在方方面面。首当其冲的是病理诊断的复杂性，病理检查是肿瘤诊断的“金标准”，病理医生的数量与能力直接影响医疗机构的水平。由于基层医院的设备落后，医生数量较少、经验不足，导致肿瘤的确诊率低下。
针对这些问题，中国抗癌协会的“基层医疗能力提升计划”聚焦三大问题：
（1）远程会诊：通过远程会诊，提升基层医院整体水平。基层医院将胃镜图像传到省医院，专家在线会诊、指导治疗。不仅如此，近年来，中国抗癌协会提出CACA指南走基层、进社区等，使国际专家直接进入基层医院会诊。
（2）人工智能辅助诊断：目前，国内多家公司已研发出各种各样的人工智能设备，有望提高基层医院对疾病的诊疗能力。例如，腾讯开发的“觅影”系统，就像为医生装了一个“智能放大镜”，能在胃镜检查时实时标注可疑病变。
（3）下乡培训：一方面，鼓励基层医生到三甲医院进行学习、培训，手把手教胃镜操作和病理判读；另一方面，鼓励国家级、省级医院的大专家到基层医院进行教学、会诊。
目前，众多县级医院已经能够独立执行各种肿瘤诊疗技术，然而，一些发展较落后的地区基层医院仍无法独立开展这些技术。在此，我们也呼吁更多的社会团体和学术机构，为基层医疗建设以及“健康中国2030”计划贡献自己的力量。
采访专家丨河南省肿瘤医院 陈小兵教授
