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顶刊综述带你全面了解高危MCL！
套细胞淋巴瘤（MCL）是侵袭性B细胞淋巴瘤的一种罕见亚型，临床表现和预后因个体差异而存在较大异质性。临床上，一部分MCL患者具有较高的预后不良风险，往往呈现快速进展、治疗反应差、复发率高的特点，并对现有治疗存在耐药，被称为高危MCL患者。随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法和新型双特异性抗体等创新治疗手段的应用，高危MCL患者的治疗迎来了新的机遇，也面临着新的挑战。
如何在这一时代背景下精准识别高危MCL患者，尤其是在复发/难治性（R/R）背景下识别高危MCL患者，以及如何开展进一步的治疗成为一个热门话题。近期，血液领域权威期刊
Blood发表了一篇综述（以下简称其为 “综述”） [1] ，对上述问题进行了系统的讨论，本文将整理综述中的精华内容，以飨读者。
图1：综述截图
BTKi时代下，高危MCL患者的治疗机遇与挑战并存
高危MCL患者在接受一线化学免疫疗法后，通常无法维持长期缓解。患者的无进展生存期（PFS）仅有1～4年[1]。过去十年中，BTKi的出现彻底改变了R/R MCL患者的治疗方式，显著改善了R/R MCL患者的预后。发表在
Blood Cancer Journal的一项前瞻性队列研究曾指出，自 2015年以来，BTKi已成为MCL治疗的主流二线方案，相比既往的系统疗法，患者的5年总生存（OS）率有明显提升 [2] 。
表1：不同时代下MCL患者2L治疗的结果
*Era 1以非BTKi靶向疗法和其他系统疗法为主，Era 2新增了CD20单抗联合疗法，而Era 3中BTKi成为主流治疗
然而，第一代BTKi在改善患者生存的同时带来了新的临床风险，近1/3的患者产生了原发性耐药，且几乎所有患者都产生了获得性耐药[3]。因此，随着治疗手段的进步，学界对R/R MCL患者的风险因素认知也在发生改变。BTKi、CAR-T耐药等新的风险因素被纳入到R/R MCL的风险评价体系当中，为高危R/R MCL的识别与治疗带来了新的挑战。
按图索骥，高危、超高危R/R MCL患者可以这样识别！
高危MCL侵袭性强，临床表现具有较强异质性[1]。因此对于高危患者的识别，需综合评估患者的临床特征、疾病亚型、遗传学特征、治疗应答等多方面因素。对于治疗药物，尤其是创新治疗药物的敏感性，成为定义超高危R/R MCL的主要依据，为后续的精准治疗打下基础。
在综述中，高危R/R MCL被进一步细化为高危和超高危患者。高危R/R MCL患者一般具有以下特征：
侵袭性组织学特征（具有母细胞样或多形性组织学特征）。
在经典组织学中，受累组织活检显示Ki-67≥50%。
存在TP53突变和/或通过荧光原位杂交（FISH）检测到的17p缺失、TP53蛋白过表达和/或非TP53突变。
复杂核型（即存在多个非相关的染色体异常）。
MYC基因重排和/或扩增。
超过50%的细胞中存在TP53表达，或具有高MIPI评分。
简化版MIPI评分≥6.2。
肿瘤大小超过5cm或脾脏大小超过20cm。
接受过≤2线标准治疗。
在一线治疗后的24个月内出现疾病进展（POD24）。
治疗后微小残留病灶（MRD）仍为阳性。
图2：高危/超高危MCL的识别要点
于是，在BTKi等创新治疗手段广泛应用的时代背景下，超高危的R/R MCL的识别要点增加了更多与耐药相关的因素，主要包括：
转化型 母细胞样 或多形性组织学 特征，即 从经典组织学转化而来，对 BTKi、维奈克拉 和抗CD19 CAR - T耐药。
出现 原发性BTK i 耐药。
对包括BTK i 在内的 ≥ 3线标准治疗耐药。
三重耐药（对BTK i 、 维奈克拉 和抗CD19 CAR - T 耐药 ）。
新药时代，如何应对高危和超高危R/R MCL
从上述识别要点中可知，既往治疗效果不佳以及疾病出现快速进展是高危R/R MCL患者的主要挑战。对于既往未使用过BTKi的高危R/R MCL患者，将BTKi加入治疗方案当中或有助于改善预后[2]。同时，BTKi的内部迭代也将为高危R/R MCL患者带来更优的治疗手段[3-5]。例如，我国研究显示，泽布替尼治疗的患者比伊布替尼治疗患者多获得0.350个质量调整生命年（QALYs）和0.523个生命年（LYs）[4]；匹配调整间接比较（MAIC）数据显示，在R/R MCL患者中，阿可替尼与伊布替尼在PFS或OS方面无统计学差异，但阿可替尼与更高的安全性相关[5]。
而对于超高危R/R MCL患者，创新治疗药物的耐药是一大难点，且尚未形成标准的治疗流程。但综述仍对于这一富有挑战性的情况提出几点治疗思路：
对于已对BTKi产生耐药的患者，可以考虑使用抗CD19的CAR-T细胞疗法，如Brexucabtagene autoleucel（BA）或lisocabtagene maraleucel（liso-cel）。对于有需要的患者，还可以考虑使用维奈克拉联合抗CD20单克隆抗体进行治疗，并根据病情需要进行放疗。此外，匹妥布替尼作为一种非共价、可逆的BTKi，在治疗共价BTKi耐药患者方面也有一定潜力 [1] 。
对于 BTKi敏感且疾病复发的患者，在复发时可以考虑参与其他新药的临床试验，如双特异性抗体或使用CAR-T疗法。
三重耐药（对 BTKi、BCL2抑制剂和CAR-T疗法均耐药）患者的治疗选择较为有限，仍以参加药物临床试验为主。
小结
高危MCL患者的治疗仍面临诸多挑战，因此精准识别高危患者尤为重要——需要从多个维度，如临床特征、遗传学因素及治疗反应综合考量。高危R/R MCL患者的识别往往关注侵袭性亚型、TP53突变、复杂核型、治疗反应和疾病进展速度等特征，而R/R MCL患者则更多关注对现有治疗方案的耐药性。对于不同耐药情况的患者，需个体化调整治疗方案。一方面，对于BTKi耐药的患者，换用新的非共价BTKi或使用CAR-T治疗成为重要选择，另一方面，对于三重耐药的患者，仍缺乏行之有效的治疗思路，因此，患者需通过临床试验来寻求新的治疗途径。总体来看，高危R/R MCL患者正处在机遇与挑战并存的转折点，未来仍需不断优化治疗方案，以求进一步改善患者的生存情况和生活质量。
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参考文献：
[1]Jain P, Wang M. High-risk MCL: recognition and treatment. Blood. 2025;145(7):683-695. doi:10.1182/blood.2023022354
[2]Bock AM, Gile JJ, Larson MC, et al. Evolving treatment patterns and improved outcomes in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a prospective cohort study. Blood Cancer J. 2023;13(1):169. Published 2023 Nov 13. doi:10.1038/s41408-023-00942-3
[3]Jain, N., Mamgain, M., Chowdhury, S.M. et al. Beyond Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in mantle cell lymphoma: bispecific antibodies, antibody–drug conjugates, CAR T-cells, and novel agents. J Hematol Oncol 16, 99 (2023). https://doi.org/10.1186/s13045-023-01496-4
[4] 石丰豪, 李薇, 韩晟. 泽布替尼治疗复发和难治套细胞淋巴瘤的成本-效用分析 [J] . 中国研究型医院, 2022, 09(5) : 29-34. DOI: 10.19450/j.cnki.jcrh.2022.05.006
[5]Cai L, Roos J, Miranda PAP, Liljas B, Rule S, Wang M. Matching-adjusted indirect comparison of acalabrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma. J Med Econ. 2024;27(1):1552-1557. doi:10.1080/13696998.2024.2422227
审批编号：CN-154937 有效期至：2025-07-14
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