动脉血栓形成是急性心肌梗死和脑卒中的关键性步骤，涉及血小板活化、在损伤部位聚集和栓块形成【1, 2】。尽管抗血小板药物已经得到广泛应用，冠心病患者急性心肌梗死的发病率仍然居高不下【3】，需要进一步探索其他抑制血小板活化的机制和干预方法。
近年来，间歇性禁食逐渐成为一种流行的饮食模式，因其潜在的健康益处而获得了极大的关注，常见的模式包括5:2 （每周两天限制60%的能量摄入） 和1:1间歇性禁食 （每隔一天限制60%的能量摄入） 。许多研究表明，间歇性禁食有降低心血管疾病风险的益处【4-6】，尽管其对心血管事件的影响仍存在争议【7】。
近期，复旦大学附属中山医院葛均波院士研究团队在Life Metabolism杂志上发表题为Intermittent Fasting Inhibits Platelet Activation and Thrombosis through the Intestinal Metabolite Indole-3-propionate（间歇性禁食通过肠道代谢物吲哚-3-丙酸抑制血小板活化和血栓形成） 的研究论文。
本研究结果表明，间歇性禁食可调节肠道菌群增加吲哚-3-丙酸（IPA）的产生，这种代谢物通过血小板孕烷X受体（PXR）相关信号通路介导血小板反应性减弱，从而降低冠状动脉粥样硬化患者的血小板激活和血栓形成风险。这项研究为冠心病患者提供了一种新的膳食干预策略——间歇性禁食，这种饮食模式有望在现有的抗栓药物的基础上，进一步改善患者的治疗效果（图1）。
图1 间歇性禁食促进肠道芽孢梭菌产生IPA，IPA通过与血小板PXR结合并抑制下游Src/Lyn/Syk 和 LAT/PLCγ/PKC/Ca2+ 信号通路，抑制血小板活化和血栓形成，缓解心肌缺血再灌注损伤后的微血栓形成。
该研究团队首先观察了间歇性禁食对血小板功能的影响。结果显示，经过10天的间歇性禁食，人和小鼠的血小板聚集率均显著降低。间歇性禁食还能显著减少小鼠肠系膜动脉损伤后血栓的形成以及脑缺血模型中的脑梗死面积和损伤程度，并且排除了急性禁食和食物摄入量对血小板功能的影响。
为了探究间歇性禁食抑制血小板激活的机制，考虑到间歇性禁食会对肠道菌群的组成结构产生调节作用，研究人员对间歇性禁食组和普通自由饮食组小鼠的血清样本进行了代谢组学分析，发现两组小鼠的代谢谱存在显著差异。其中，间歇性禁食组小鼠血清中两种代谢物——乳清酸盐和IPA的含量显著升高，而实验表明乳清酸盐对体外血小板活化没有直接影响。既往研究发现，IPA可以和PXR受体结合【8】，而位于血小板内的PXR与一些其他配体结合后会抑制血小板活化【9】。因此，研究人员推测，IPA可能是间歇性禁食抑制血小板激活的关键代谢物。
为初步探究IPA对血小板反应性的影响，研究人员检测了160名冠心病患者的血浆IPA水平，证明了血浆IPA水平与血小板聚集率呈负相关。根据过往研究结果，只有在吲哚存在的情况下，IPA对人PXR受体才能发挥较强的激活作用【8】。因此，为了模拟体内环境，研究人员将生理浓度的吲哚与IPA联合使用孵育健康人洗涤血小板。结果显示，在相同浓度吲哚存在的条件下，IPA以浓度依赖性方式抑制ADP、凝血酶或胶原诱导的血小板聚集和ATP释放。此外，IPA还能抑制血小板整合素αIIbβ3的激活、P-选择素的释放、血小板铺展以及栓块回缩。这些结果有力地表明，IPA可以直接抑制血小板的活化。
在PXR缺陷 （PXR-/-） 小鼠中，IPA对血小板的抑制作用减弱。进一步研究表明，IPA可以抑制血小板PXR受体相关信号通路——Src、Lyn、Syk、LAT、PLCγ和PKC的磷酸化，以及钙离子内流。这些结果表明IPA对血小板的抑制作用依赖于PXR受体。
由于IPA是一种肠道代谢物，研究人员进一步探讨了肠道菌群变化对血小板激活和血栓形成的影响。研究发现，给小鼠定植产IPA的芽孢梭菌 （Clostridium sporogenes, C. s） 后，其血浆和血小板IPA水平升高，血小板聚集率降低，肠系膜动脉血栓形成时间延长。此外，间歇性禁食饮食小鼠肠道内C. s菌的丰度增加，而抗生素治疗则消除了间歇性禁食的抗血小板作用。这些结果表明，间歇性禁食对血小板活化的负向调节可能是通过介导C. s菌产生IPA实现的。
研究人员还评估了间歇性禁食对心肌缺血再灌注损伤的治疗效果。结果显示，间歇性禁食饮食显著减少了ApoE-/-小鼠的心肌梗死面积，改善了心脏功能，并减少了心肌组织中的微血栓形成。
综上所述，间歇性禁食可以通过调节肠道菌群，增加IPA的产生，后者通过与血小板PXR结合，抑制血小板PXR受体相关信号通路 （Src、Lyn、Syk、LAT、PLCγ和PKC的磷酸化以及钙离子内流） ，直接抑制激动剂诱导的血小板活化和血栓形成，最终在心肌缺血再灌注损伤时减少心肌微血栓形成并且改善心功能（图1）。因此，该研究为间歇性禁食降低血小板活性提供了理论基础，间歇性禁食有望成为一种冠心病患者的健康饮食新策略，在抗栓药物治疗的基础上进一步改善患者的预后。
https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf002/7989360
制版人：十一
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