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埃万妥单抗联合兰泽替尼破局生存困境，辅以不良反应科学管理策略，为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来兼具良好疗效与安全性的一线治疗优选方案。
第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）显著改善了EGFR敏感突变（Ex19del或L858R）晚期NSCLC一线治疗获益，但是部分初治患者仍面临复杂的耐药问题。近年来，各种EGFR-TKI联合治疗策略不断涌现，为解决一线耐药且进一步延长患者生存获益带来了希望。此前，MARIPOSA研究在该领域进行了探索，并取得了优异的无进展生存期（PFS）获益，本次欧洲肺癌大会（ELCC）进一步公布了最终总生存期（OS）结果（摘要号：4O），为这类患者带来延长生存的希望。结果显示，埃万妥单抗+兰泽替尼组的中位OS可超过4年，相比奥希替尼单药显著延长超1年，降低25%的死亡风险（HR=0.75，95%CI 0.61-0.92，P<0.005）[1]。鉴于埃万妥单抗展现出的巨大治疗潜力，评估皮肤不良反应（AE）管理方案有效性的II期COCOON研究（摘要号：10MO）也在本次大会亮相，其初步结果显示，临床中普遍可及的预防性措施可有效控制皮肤AE发生[2]。
基于上述背景，医学界肿瘤频道特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授就 MARIPOSA研究的最终OS数据及COCOON研究结果进行深入解读，以启迪临床实践。
问题1：2025年ELCC公布了EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的多项重要研究进展，其中III期MARIPOSA研究的最终OS结果引发了广泛关注，能否请您详细解读MARIPOSA研究的关键发现及其临床意义？
III期MARIPOSA研究是一项国际多中心、随机对照临床试验，旨在评估埃万妥单抗+兰泽替尼方案、奥希替尼单药及兰泽替尼单药在未经治疗的局部晚期或转移性、携带EGFR敏感突变（Ex19del或L858R）NSCLC患者中的疗效和安全性。此前发表在《新英格兰医学》杂志上的PFS数据表明，埃万妥单抗+兰泽替尼具有一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的潜力[3]。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）基于这一重要结果，加速批准了埃万妥单抗+兰泽替尼一线治疗EGFR突变（Ex19del或L858R）局部晚期或转移性NSCLC成年患者的适应症[4-5]。
图1. MARIPOSA研究设计
本次ELCC大会公布的最终OS数据显示，在中位随访37.8个月时，埃万妥单抗+兰泽替尼组的中位OS可超过4年，与奥希替尼组相比显著延长超1年，降低死亡风险25%（HR=0.75，95%CI 0.61-0.92，P<0.005）。埃万妥单抗+兰泽替尼组的2年、3年和3.5年OS率分别为75%、60%以及56%，相较于奥希替尼组分别提升了5%、9%和12%，表明埃万妥单抗+兰泽替尼的OS获益可随时间推移呈持续扩大趋势。这些数据再次肯定了埃万妥单抗+兰泽替尼相比奥希替尼单药在EGFR敏感突变NSCLC一线治疗中延长生存的优势。
图2. MARIPOSA研究的最终OS结果
亚组分析结果显示，亚洲亚组与总人群具有一致OS获益趋势，埃万妥单抗+兰泽替尼相比奥希替尼组的死亡风险降低了25%（HR=0.75，95%CI 0.58~0.98）。结合最新研究数据来看，埃万妥单抗+兰泽替尼在亚洲人群取得经III期研究验证的OS阳性结果，具有突破性临床意义。
与此同时，脑转移预设亚组观察到比总人群更明显的OS获益，埃万妥单抗+兰泽替尼组的死亡风险相较于奥希替尼组降低了33%（HR=0.67，95%CI 0.50-0.90）。值得关注的是，埃万妥单抗+兰泽替尼联合方案的2年、3年颅内无进展生存（icPFS）率分别为51%和36%，优于奥希替尼的48%和18%。埃万妥单抗+兰泽替尼组的颅内持续缓解时间（icDoR）为35.7个月，相较奥希替尼延长近6.1个月。这些结果为埃万妥单抗+兰泽替尼在EGFR敏感突变晚期NSCLC脑转移难治人群的治疗增添了有力的循证支持。
图3. MARIPOSA研究OS分层分析结果
在总人群中，埃万妥单抗+兰泽替尼组较奥希替尼组的至疾病症状性进展（TTSP）时间显著延长超过14个月（43.6个月 vs. 29.3个月，HR=0.69，P<0.001），提示埃万妥单抗+兰泽替尼在延长患者生存期的同时，通过延缓症状恶化显著改善生活质量，实现了疗效与生活质量的双重提升。
安全性数据显示，埃万妥单抗+兰泽替尼安全性特征与既往研究数据一致，并以轻至中度（1-2级）为主，未出现新的安全性信号。
本次结果的更新，再次验证了埃万妥单抗+兰泽替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗价值，有望改写EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗格局。目前，NCCN指南已将埃万妥单抗+兰泽替尼列为EGFR敏感突变（Ex19del或L858R）晚期NSCLC一线治疗的I类推荐[6]。同时，期待其适应症早日在国内获批，让这一创新疗法惠及中国肺癌患者。
问题2：EGFR靶向治疗不可避免地会引起皮肤不良反应，能否请您结合本次ELCC大会公布的COCOON研究，展开谈谈MARIPOSA联合方案皮肤不良反应管理的科学策略以及初步结果，并分享可能对临床实践产生的影响？
在肿瘤临床实践中，延长患者长期生存并提升生活质量是临床医生关注的核心目标，MARIPOSA研究证实埃万妥单抗+兰泽替尼不仅为患者带来了优异的生存获益，还揭示预防性给药能显著降低AE风险，对改善患者生活质量具有关键意义[3]。为此，研究者主动发起临床试验以评估其治疗相关AE的有效管理方案，为埃万妥单抗广泛应用于临床实践提供了重要保障。
II期COCOON研究将138例接受埃万妥单抗+兰泽替尼治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC初治患者，按1：1随机分配至皮肤和指甲增强管理组（COCOON DM，n=70）和标准管理组（SoC DM，n=68），两组的基线特征相似[2]。COCOON DM组在接受埃万妥单抗+兰泽替尼治疗前12周口服多西环素/米诺环素（100 mg，每日两次），治疗后使用克林霉素1%洗剂（头皮，每日一次，持续至第52周）、4%氯己定清洁（手足，每日一次）以及非致痘神经酰胺保湿霜（全身及面部，每日使用）。研究主要终点为第12周时≥2级皮肤或指甲不良事件（DAEIs）的发生率。
图4. COCOON研究设计
本次ELCC披露的研究结果显示，中位随访4.2个月时，COCOON DM组第12周≥2级DAEIs的发生率为38.6%，较SoC DM组降低50%（OR=0.19，95%CI 0.09–0.40，P<0.0001）；3级DAEIs发生率亦减少一半（4.3% vs. 8.8%）。此外，COCOON DM组≥2种且≥2级的DAEIs发生率较SoC DM组下降了3倍（6% vs. 18%）。这些结果提示，通过临床中广泛可及的预防性措施可有效控制皮肤毒性风险，为患者长期治疗提供重要保障，提升生活质量。
图5. COCOON研究的主要终点数据
按部位分层分析显示，COCOON DM组较SoC DM组显著降低各部位DAEIs发生率：头皮AE降幅达70%（9% vs. 29%），面部/身体AE减少63%（23% vs. 62%），甲沟炎降低29%（15% vs. 21%）。此外，COCOON DM组因皮肤毒性导致的剂量中断率（16% vs. 34%）、减药率（7% vs. 19%）及停药率（1% vs. 4%）均显著低于对照组，有效保障了治疗方案的持续性和疗效最大化。
总结
本次ELCC大会公布的MARIPOSA研究最终OS结果显示，埃万妥单抗+兰泽替尼方案为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来了一种大幅提升生存获益且具有优异颅内疗效的一线治疗新选择。此外，COCOON DM方案通过广泛可及且易用的药物组合，在具有优异疗效的埃万妥单抗+兰泽替尼方案治疗中，全面降低了DAEIs的发生率与严重程度，为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线生存获益与生活质量改善提供了双重保障。相信未来随着埃万妥单抗+兰泽替尼可及性的提高，并且通过强化AE管理，践行“早干预、早获益”的理念，更多国内EGFR敏感突变晚期NSCLC患者将从埃万妥单抗+兰泽替尼的治疗中获益。
专家简介
韩宝惠 教授
二级教授，主任医师，博士生导师
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任
中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会主任委员
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会副主委
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会主委
中华肺癌学院执行院长
上海市医师协会呼吸医师分会副会长
上海市第二届医德楷模获得者，第四届中国健康产业创新“一等奖”，中国药学会 科学技术奖“一等奖”
上海市领军人才，优秀学科带头人，第八届中国呼吸医师奖获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
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参考文献：
[1]Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: Final overall survival (OS) from the phase III MARIPOSA study. 2025 ELCC. 4O.
[2]Nicolas G, Li WM , Alexander l.Spira, et al. Preventing moderate to severe dermatologic adverse events in first-line EGFR-mutant advanced NSCLC treated with amivantamab plus lazertinib: Early success of the COCOON trial. 2025 ELCC. 10MO.
[3]Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.
[4]FDA. FDA approves lazertinib with amivantamab-vmjw for non-small lung cancer. Access: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-lazertinib-amivantamab-vmjw-non-small-lung-cancer.
[5]EMA. FDA approves lazertinib with Rybrevant for EGFR mutaion non-small lung cancer. Access: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rybrevant
[6]NCCN Guidelines: Non-Small cell Lung cancer. Version 3.2025.
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