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增加对疾病的认知，避免误诊。
整理 | 小林
通信作者、审核专家|鲁瑾
海军军医大学第一附属医院内分泌科主任
在临床实践中，您是否曾遇到过这样一类患者？他们的总甲状腺素（TT4）、游离甲状腺素（FT4）以及游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平升高，然而总三碘甲状腺原氨酸（TT3）和促甲状腺激素（TSH）却完全正常。辅助检查结果似乎指向甲状腺功能亢进（甲亢），但患者却并未表现出心悸、易怒、怕热多汗、多食易饥、眼球突出或体重下降等典型临床症状。在给予标准的抗甲状腺药物治疗后，患者的甲状腺激素水平依旧“不同寻常”，未能达到预期的治疗效果。
针对此，您是否清楚这背后的原因？面对此类患者，您会选择何种处理方式？接下来，让我们一同剖析一则发表于《上海医学》杂志的病例[1]，深入探究隐藏在这些异常表现背后的真相，解开这一临床谜题。
以为是“甲亢”，结果只是虚晃一枪？
个人信息：患者男性，32岁，职业为室内设计师，未婚未育，居住于上海，无甲状腺疾病家族史。
主诉：因“体检发现甲状腺功能异常”于海军军医大学第一附属医院内分泌科门诊就诊。
既往诊疗史：2021年7月，患者于2021年7月体检时发现FT4和T4水平升高，FT3、T3及TSH无明显异常，无心悸、易怒、怕热多汗、多食易饥、眼球突出或体重下降等甲状腺功能亢进的典型症状。
初次门诊检查：甲状腺功能检查显示FT4、T4升高，FT3轻度升高，T3、TSH无异常，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性。结合甲状腺彩色多普勒超声检查示甲状腺弥漫性病变。甲状腺放射性核素扫描（ECT）所见符合甲状腺功能亢进。
体格检查：体温36.6℃，脉率86次/分钟，呼吸频率18次/分钟，血压120/60mmHg。患者发育正常，营养良好，全身皮肤黏膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣；心率86次/分钟，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音、心包摩擦音；双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音；腹部柔软，无压痛，肝、脾肋下未触及；甲状腺质地软，无肿大，无压痛，未闻及血管杂音；无眼睑水肿；双手平举细震颤阴性。
初步诊断：甲状腺功能亢进。患者被给予甲巯咪唑2.5mg/d口服，6周后复查FT4、FT3、TSH较前无明显改变，提示对抗甲状腺药物治疗无效，再次入院就诊。
基因测序拨开迷雾，真凶竟是ta！
患者复诊后甲状腺功能检查及辅助检查仍与前无明显差异。为进一步明晰背后病因，患者及家属进行了基因检测。结果显示，患者及其父亲存在编码白蛋白（ALB）基因7号外显子c.737G>T（P.R246I）杂合突变，而其母亲未发现基因突变（图1-2）。这一结果提示家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症（FDH）的可能性较大，由于FDH本身对甲状腺功能无实质性影响，患者无需进一步治疗，遂停用甲巯咪唑，未再出现甲状腺功能亢进的临床症状。
图1：患者及其父母白蛋白基因桑格测序结果
图2：家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症患者家系图
考虑到患者摄锝能力增强可能与桥本甲状腺炎有关，桥本甲状腺炎患者可能出现甲状腺激素合成功能障碍，但摄锝功能正常或增强，出现甲状腺激素水平下降与ECT摄锝增多的分离现象。因此，患者需长期随访FT3、FT4及TSH水平，并建议其双亲及父系直系亲属进行甲状腺功能检查及基因检测以排查FDH。
精准识别FDH，避免误诊陷阱
FDH是高加索人群中最常见的遗传性高甲状腺素血症，最早于1979年被报道。其发病机制在于ALB突变，导致白蛋白与T3或T4结合能力增强，引起T4或T3升高，但FT4、FT3、TSH正常（测定方法不同FT4、FT3可能会出现假性升高），甲状腺功能无异常。
FDH的临床表现和实验室检查结果因突变类型不同而有所差异，归纳如下：
表1 几种常见突变类型及其特点
注：R246I为本文报道的新突变类型，其具体机制尚需进一步研究。
FDH患者由于白蛋白的干扰，免疫法测定可能导致FT4和FT3假性升高，必要时可通过平衡透析法直接测定。
FDH需与其他的异常T4结合蛋白和T4抵抗综合征相鉴别，如甲状腺激素抵抗综合征（表现为T4、T3、FT4升高且TSH升高或正常）、T4结合球蛋白（TBG）或甲状腺转运蛋白（TTR）异常性高甲状腺素血症。由于该病例为男性，否认使用雌激素类药物，且基因检测明确突变为编码白蛋白的ALB基因，故排除TBG及TTR异常性高甲状腺素血症。
FDH治疗方面，无论T4水平升高多少倍，甲状腺本身功能正常，所以无需抗甲状腺治疗。但由于患者通常无临床症状，常因实验室检查异常、加上临床医师对此类疾病的认识不够，易被误诊为甲状腺功能亢进。通过本例案例，希望能够帮助提高临床医生对FDH的认知，结合基因检测进行精准诊断，避免误诊和不必要的治疗。
注：以上内容改编自：何逸飞,李慧,鲁瑾.ALB基因新突变致家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症一例[J].上海医学,2024,47(03):182-185.
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参考文献：
[1].何逸飞,李慧,鲁瑾.ALB基因新突变致家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症一例[J].上海医学,2024,47(03):182-185.
责任编辑丨小林
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