【写在前面】：本期推荐的是由上海中医药大学附属普陀医院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示桃核承气汤通过调节PHD2/UCP1和RIPK3/AKT/TGF-β通路减轻慢性肾功能衰竭。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
背景：慢性肾衰竭(CRF)是慢性肾脏疾病(CKD)发展的晚期阶段。目前，没有特定的临床药物可用。中医药作为一种整体治疗方法，可能为改善慢性肾功能衰竭的临床治疗提供新的策略。
目的：本研究旨在探讨桃核承气汤对慢性肾功能衰竭的改善作用及其可能的机制。
方法：使用5/6肾切除术进行动物实验，以建立大鼠肾衰竭模型，并在连续8周通过管饲法给予低、中、高剂量(2、4和8 g/kg)的THCQD后，收集血清、尿液和肾脏样品用于研究。用血管紧张素II(Ang II)或TGFβ刺激HK-2细胞产生与体内肾功能衰竭相似的症状，进行细胞实验，以评价THCQD的改善作用和机制。本研究在明确THCQD汤化学成分的基础上，利用基于质谱的蛋白质组学技术探讨了该病的发病机理，并利用亲和超滤质谱、表面等离子共振、DARTS、CETSA等技术探讨了该化合物的药理物质基础，并通过免疫印迹和免疫荧光染色实验进行了验证。
结果：THCQD减轻CRF大鼠的肾损伤、肾纤维化和血清(尿或肾组织)中的氧化应激指数。细胞实验证实THCQD也保护HK-2细胞免受Ang II或TGF-β诱导的损伤。蛋白质组学研究发现其作用机制与PHD2/UCP1和RIPK3/AKT/TGF-β途径有关，并通过免疫印迹实验进行了验证。此外，PHD2/UCP1和RIPK3/AKT/TGF-β途径的药效物质基础分别被AUF-MS、SPR、CETSA和DARTS证实为苦杏仁苷(Amy)和大黄酸(Rhe)。
结论：THCQD通过激活PHD2/UCP2介导的自噬和靶向RIPK3及其下游TGF-β途径协同改善5/6肾切除诱导的慢性肾功能衰竭。上述信号通路协同作用的基础分别是Amy和Rhe。
图文摘要
【前言】
慢性肾脏病(CKD)在慢性疾病的致残率和死亡率中居首位，严重危害人类健康。有报道称，全球有7亿CKD患者，占全球人口的9.1%。慢性肾病的特点是起病隐匿，症状不明显，因此很容易发展为慢性肾功能衰竭(CRF)。
CRF的主要临床表现包括一系列症状，主要包括肾功能下降、肾小球滤过率下降、电解质紊乱和酸碱失衡。慢性肾功能衰竭很难治疗，预后不良。目前，临床实践通过干预饮食、控制血压和减少蛋白尿来减缓CRF的进展。然而，不存在特定的治愈药物。因此，延缓慢性肾功能衰竭的进展，降低终末期慢性肾功能衰竭的发病率，改善患者的临床预后是一个迫切的公共卫生问题和医学挑战。
CRF发病机制复杂，主要涉及肾间质纤维化、蛋白尿加重、脂质代谢异常、炎症性氧化应激等方面。在肾间质纤维化中，细胞外基质(ECM)的过度积聚、肾小管上皮细胞-间质转化(EMT)、炎症因子的大量分泌加速了肾间质纤维化的恶化。当蛋白尿加重时，肾小球滤过屏障损害和肾小管重吸收障碍是肾损伤的标志，并加重病情。脂质代谢异常表现为脂蛋白代谢障碍，可导致脂蛋白在肾脏沉积，改变原有的氧化应激平衡，损害细胞功能。在炎症性氧化应激中，炎症反应释放各种炎症因子，激活细胞信号通路，导致肾细胞损伤，氧化应激产生的活性氧也可加重损伤。而且炎症和氧化应激相互促进，形成恶性循环。这些机制相互作用，共同促进慢性肾功能衰竭的发生和发展。
桃核承气汤由桃仁、大黄、桂枝、甘草和芒硝组成，为《伤寒论》经典方剂。目前研究已证实其具有抗炎、免疫调节、改善血液流变学、改善肾间质纤维化等药理作用。THCQD目前已被报道在慢性肾脏疾病中显示出积极的治疗效果。然而，其作用机制尚不清楚。目前，通过5/6肾切除的方法建立了慢性肾功能衰竭大鼠模型，并对其疗效进行了评价。在此基础上，本研究通过蛋白质组学、AUF质谱、表面等离子体共振等技术，探讨了THCQD可能的作用靶点和作用机制，阐明了THCQD的主要成分。最后，研究发现THCQD通过激活PHD2/UCP2介导的细胞自噬和靶向RIPK3及其下游TGF-β途径协同改善5/6肾切除诱导的CRF，协同作用分别基于桃仁的苦杏仁苷和大黄的大黄酸。
【结果部分】
1.THCQD的化学成分。
2.THCQD改善5/6肾切除大鼠的肾功能损伤。
3.THCQD抑制5/6肾切除大鼠的肾纤维化。
4.THCQD对Ang II诱导的HK-2细胞损伤的保护作用。
5.THCQD通过UC P1/自噬和AKT/ TGF-β通路缓解慢性肾衰大鼠症状。
6.THCQD中对PHD2和RIPK3具有结合活性的成分的鉴定。
7.Rhe抑制HK-2细胞损伤的纤维化样反应。
8.Amy抑制HK-2细胞损伤的纤维化样反应。
【结论与讨论】
本 实验证实THCQD通过PHD2/UCP1和RIPK3/AKT/TGF-β信号通路促进肾脏自噬，抑制肾脏纤维化进程。THCQD的药理物质基础中，Rhe通过RIPK3/AKT/TGF-β信号通路抑制炎症反应；Amy通过PHD2/UCP1信号通路抑制纤维化样改变。因此，为THCQD作为慢性肾功能衰竭治疗策略的药理学潜力提供了有价值的见解。
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