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韩宝惠教授解读CROWN研究亚洲亚组及中国亚组数据。
ALK基因融合作为非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因，虽占比仅2%-5%[1]，却因高发于年轻、非吸烟人群，且易发脑转移而备受关注。尽管ALK-TKI显著改善了ALK阳性晚期NSCLC患者的生存预后，但其临床治疗仍面临挑战：其一，一/二代ALK-TKI颅内控制不足，患者生存期仍待延长；其二，一/二代ALK-TKI耐药突变谱复杂，导致后线治疗选择受限。如何通过优化治疗策略实现“更长生存”的目标是当前ALK阳性NSCLC临床治疗的核心议题。
CROWN研究作为首个头对头比较三代ALK-TKI洛拉替尼与一代ALK-TKI克唑替尼的全球III期试验，以其里程碑式数据重塑治疗标准：5年随访数据显示，洛拉替尼组中位无进展生存期（PFS）未达到，5年PFS率达到了60%[2]。
近期，CROWN研究亚洲亚组数据公布，亚洲人群及中国人群展现出与全球患者一致的生存获益，中国患者接受洛拉替尼治疗的5年PFS率达到了70%[1]，这一结果不仅验证了洛拉替尼在中国人群中的卓越疗效，更为我国临床实践提供了关键循证医学证据支持。对此，“医学界”特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授就“CROWN研究亚洲亚组及中国亚组数据”作专业解读，以期为临床医者带来专业思考。
亚洲亚组、中国亚组和全球人群获益一致，再次刷新ALK阳性NSCLC生存高度
Q1：CROWN研究中国亚组数据显示，洛拉替尼一线治疗的5年PFS率达70%。您如何解读这一数据？中国人群的获益是否与亚洲亚组及全球总体人群一致？
韩宝惠 教授
近期CROWN研究的亚洲亚组数据全文公布，我们看到，在亚洲人群中，洛拉替尼的5年PFS率为63%，克唑替尼为7%，风险比（HR）为0.22（95% CI: 0.13-0.37）。在中国亚组中，经5年随访，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，5年PFS率为70%，而克唑替尼组为不可评估（所有患者均出现进展或数据截尾），HR为0.19（95% CI: 0.05-0.75），这意味着洛拉替尼组较克唑替尼组疾病进展或死亡风险降低了81%，进一步巩固和支持了洛拉替尼的疗效优势。尽管中国亚组样本量相对较小，洛拉替尼组和克唑替尼组患者数都是10例，可能导致置信区间较宽，但患者的获益趋势明确。
图1. 亚洲人群PFS分析结果
图2. 中国人群PFS分析结果
既往公布的全球人群数据显示，在全球人群中，洛拉替尼5年PFS率为60%，克唑替尼为8%，HR为0.19。亚洲亚组、中国亚组和全球人群的HR值分别为0.22、0.19、0.19，数值较为接近，表明洛拉替尼的疗效趋势一致。
另外，还值得强调的是，洛拉替尼在亚洲人群中也展现出了优秀的颅内疗效。亚洲人群数据显示，在基线伴脑转移患者中，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，5年PFS率62%，HR为0.05（95% CI: 0.01–0.24）；基线无脑转移患者中，洛拉替尼中位PFS仍未达到，5年PFS率64%，HR为0.28（95% CI: 0.16–0.52）。经过5年长期随访，洛拉替尼组仅1例患者发生颅内进展，洛拉替尼组中位至颅内进展时间（IC-TTP）仍未达到，HR为0.01（95% CI：<0.01-0.11），5年无颅内进展率98%。此外，在基线伴脑转移的患者中，洛拉替尼组和克唑替尼组分别有69%和6%的患者达到了颅内完全缓解（IC-CR）。
图3. 基线合并脑转移患者（左）及基线无脑转移患者（右）的PFS分析结果
“好药先用”，力求患者最大获益
Q2：随着肿瘤精准治疗的发展，“好药先用”理念逐渐深入人心。结合CROWN研究的中国亚组数据，您认为洛拉替尼在ALK-TKI的排兵布阵中应占据怎样的地位？
韩宝惠 教授
本次CROWN研究中国亚组数据的披露中，洛拉替尼5年PFS率高达70％，亚洲亚组5年PFS率63％，洛拉替尼亚洲人群获益与全球人群高度一致。这一数据是迄今为止报道的单药靶向治疗晚期NSCLC以及所有转移性实体肿瘤中最长的PFS。可见洛拉替尼是一个为晚期NSCLC靶向治疗树立了新标杆的“好药”。
对于患者而言，“好药”应该先用，因为每位患者只有一次一线治疗的机会。在2023年世界肺癌大会（WCLC）上，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）等研究机构发布了二代ALK-TKI一线治疗序贯模式的研究结果。结果显示[3]，在接受二代ALK-TKI阿来替尼、布格替尼一线治疗后，42%的患者未能接受二线治疗。这个结果和ALEX、ALTA-1L研究的数据保持了高度一致。在ALEX研究中，接受阿来替尼且疾病进展的患者仅有60.7%接受了后线治疗；在ALTA-1L研究中，接受布格替尼且停药的患者里有59%的患者接受了后线治疗，且这两项研究后线使用洛拉替尼的比例更低。因此，并不是每一个患者都有机会接受二线治疗，在宝贵的一线治疗中，应该选择能带给患者更多获益的药物。
究其原因，从耐药角度来看，一/二代ALK-TKI的序贯使用，会导致耐药突变克隆的累积以及洛拉替尼难治性ALK复合突变的出现[4-5]，因此，更有效的治疗策略是通过尽早应用泛抑制药物，比如洛拉替尼一线治疗，来预防早期出现的单一ALK突变。从临床诊疗实际来看，洛拉替尼的剂量调整策略与长期治疗耐受性符合中国临床实际诊疗需求，同时通过延缓或者阻遏脑转移，在一定程度上提高了患者的生活质量。
总之，在精准治疗时代，将洛拉替尼置于ALK-TKI序贯治疗的首位，不仅是“好药先用”理念的践行，更是基于中国人群特征的策略选择。未来需进一步探索生物标志物指导下的动态治疗策略，但现有证据已足够支持洛拉替尼作为中国ALK阳性NSCLC一线治疗的标准。
综合临床数据与患者核心诉求，洛拉替尼应为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗首选
Q3：我们获悉，您参与了CROWN研究的患者入组。从临床实践出发，您认为洛拉替尼能为患者带来哪些长期生存优势？
韩宝惠 教授
在临床实践中，洛拉替尼展现出的长期生存优势已通过CROWN研究得到充分验证。以我们参与入组的一例患者为例，该患者接受洛拉替尼一线治疗后一个月达到部分缓解（PR），目前已随访80个月，仍处于PR状态且疾病稳定，生活质量良好。这一典型案例与CROWN研究的疗效数据高度一致：亚洲亚组的5年PFS率为63%，中国亚组5年PFS率70%，意味着超过2/3的患者在5年内无需经历疾病进展。尤其值得关注的是，这位患者基线无脑转移，且在长达6年以上的随访中，始终未出现颅内病灶，这与亚洲亚组中洛拉替尼组98%的5年无颅内进展率相一致，验证了洛拉替尼强大的脑保护作用。
近期，我们与山东大学合作开展的ALK阳性NSCLC一线治疗选择患者偏好研究进一步揭示了临床决策的重要依据。该研究发现，“疗效”是晚期ALK阳性NSCLC患者的首要关注点，这一诉求与洛拉替尼的优秀疗效相符合。当患者面对治疗选择时，洛拉替尼提供的5年PFS率远高于一代ALK-TKI，为患者带来长期生存的新希望。
综合临床数据与患者核心诉求，洛拉替尼应为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗优选：
从高质量循证医学证据层面出发，一线洛拉替尼可实现超长PFS，助力患者走向“临床治愈”；
从患者需求层面出发，其疗效优势符合患者对“长期疾病稳定”的迫切需求；
这种“科学证据”与“人文关怀”的高度统一，不仅巩固了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC“排兵布阵”中的一线优选地位，还为临床实践提供了“以患者为本”的优秀决策范例。
专家简介
韩宝惠 教授
二级教授 主任医师，博士生导师
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科学科带头人
中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员
中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会主任委员
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主任委员
中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会副主委
上海市抗癌协会常务理事
上海市医学会肿瘤靶分子专委会候任主委
中华肺癌学院执行院长
上海市徐汇区医学会呼吸分行主任委员
中华医学会上海分会肺科专科委员会委员
上海市领军人才
优秀学科带头人
中国呼吸医师奖获得者
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参考文献：
[1]Wu YL, Kim HR, Soo RA, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.
[2]Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J]. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[3]I. Preeshagul, D. Abrahami, B. Li, D. Thomaidou, et al. Sequencing Patterns and Treatment Effectiveness in ALK-positive aNSCLC Following First-Line Alectinib or Brigatinib. 2023 WCLC, EP12.02-11.
[4]Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target[J]. Nat Cancer. 2023 Mar;4(3):330-343.
[5]Yoda S, Lin JJ, Lawrence MS, et al. Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer[J]. Cancer Discov. 2018 Jun;8(6):714-729.
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