核药，作为一种含放射性核素的特殊药物，在诊断和治疗领域发挥着重要作用。近年来，随着全球对精准医疗需求的增加，核药技术得到了快速发展，其在肿瘤、阿尔茨海默病等疾病中的应用也日益广泛。然而，由于核药的放射性等特性，其全生命周期的研发、注册、生产、经营、使用等环节均受到严格的法律法规监管。
中美两国作为全球核药研发与应用的重点市场，各自的法律监管体系既有共通之处，也体现出差异化的特点。本文将首先介绍核药的定义和分类，概述目前[1]核药最新国内外发展现状；其次，梳理总结中美核药相关法律法规及监管机关；从次，系统分析中美两国核药开发、注册、生产、经营及使用等环节法律合规监管要点；最后，总结并分析两国监管体系的异同。通过对比分析中美核药法律合规监管的异同点，不仅可以为中国核药行业优化监管提供借鉴，也能为全球范围内的核药企业在不同法律环境下开展业务提供方向性指引，助力核药领域的高质量发展与国际化合作。
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核药定义和分类
核药，又称放射性药物，根据《放射性药品管理办法(2024修订)》[2]第2条，放射性药品是指用于临床诊断或治疗的放射性核素制剂或其标记药物。据此，根据放射性药物的不同临床用途，放射性药物可以分为诊断类放射性药物和治疗类放射性药物。
根据《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》，放射性体内诊断药物是用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，进行疾病诊断的一类体内放射性药物，可用于体检筛查、疾病诊断、器官结构/功能评估和患者管理。诊断类放射性药物采用示踪技术，从分子层面阐明病变组织的功能变化、基因异常表达、生化代谢变化等，是目前几乎所有医学诊断技术中唯一能实现活体代谢过程功能显像的技术。核药诊断具有快速、准确以及灵敏度及分辨率高等优点，可实现疾病早期诊断。[3]
根据《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》，放射性体内治疗药物是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性核素的衰变特征释放射线或粒子对病变细胞产生杀伤作用，从而达到治疗目的的一类药物。治疗类放射性药物则、是通过其载荷的放射性同位素在衰变过程中释放的各种射线杀伤肿瘤组织。随着全球核药技术的不断发展，治疗型核药快速发展；主要通过靶向放射治疗技术（Radioligand Therapy，RLT），目前较多俗称为核素偶联药物RDC （Radionuclide Drug Conjugates），这是一类螯合了放射性核素的靶向性药物。近年来前列腺特异性膜抗原（PSMA）等新靶点在放射治疗技术的应用，加速了此类药物的发展。[4]
实践中，放射性药物的具体分类如下图所示：[5]
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核药最新国内外发展现状
01
中国
根据医药魔方统计数据，截至2024年2月，中国NMPA共批准72款核药产品（包括仿制药，不包括呼吸试验药盒及放射免疫制剂），其中50%以上为90年代获批的锝标SPECT显像制剂。[6]截至2024年11月，中国仅有4款创新药获批，分别为先通医药的氟[18F]贝他苯、远大医药的钇[90Y]树脂微球、拜耳的氯化镭[223Ra]和诺华的镥[177Lu]氧奥曲肽。数量排名前三的靶点为前列腺特异性膜抗原（PSMA）（前列腺癌，1款治疗、4款诊断）、SSTR（生长抑素受体）（神经内分泌瘤，1款治疗、3款诊断）、Aβ蛋白（阿尔兹海默，3款诊断）。[7]
02
美国
截至2024年11月，美国FDA共批准61款核药新药（不包含已退市产品），其中2000年以后共批准27款，治疗用药7款，诊断用药20款。[8]根据医药魔方统计数据，数量排名前三的靶点为前列腺特异性膜抗原（PSMA）（前列腺癌，1款治疗、4款诊断）、SSTR（生长抑素受体）（神经内分泌瘤，1款治疗、3款诊断）、Aβ蛋白（阿尔兹海默，3款诊断）。[9]
03
国际整体
全球核药市场正处于高速发展期，截至2024年，全球共有639条核药新药管线处于临床阶段，其中I期临床项目占比62%、I/II期临床项目占比12%、2期临床项目占比16%、II/III期临床项目占比3%、III期临床项目占比7%。[10]截至同年11月，全球核药约801款，临床I、II期药物共149种，这表明赛道可行性高；204款无进展、暂停或终止；289种处于临床前阶段，这也意味着制药公司依然在不断地推动新的药物研发。就靶点而言，全球药物研发多集中于PSMA、FAP、HER2等，其中PSMA有26个药物处于各临床阶段，PSMA与FAP研发较成熟，部分已获批上市。而针对SSTR、SSTR2、PDL1等靶点的药物研发数量少，多处于临床前或早期阶段。[11]经公开渠道检索，以下为笔者简要梳理总结的跨国公司（MNC）核药布局情况，显示了各公司的关键药物/平台和最近的核药领域的布局情况。[12]
3
中美核药监管机关及相关法律法规
01
中国
1、监管机关
我国对于核药的监管机关主要有国务院药品监督管理部门（“国家药监局”）、国务院国防科技工业主管部门（“国防科工局”）及国务院环境保护主管部门（“国家生态环境部”），根据《放射性药品管理办法(2024修订)》第4条，国家药监局负责全国放射性药品监督管理工作。国防科工局依据职责负责与放射性药品有关的管理工作。国家生态环境部负责与放射性药品有关的辐射安全与防护的监督管理工作，具体如下：
2、监管法律法规
相比普通药物，核药因其辐射特性而受到更加严格和复杂的政策监管。在研发、注册、生产、经营、使用等全生命周期，核药需遵守《药品管理法(2019修订)》《药品管理法实施条例(2019修订)》等通用药品管理法律法规。同时，由于其特殊的放射性属性，核药在研发、生产、存储、销售及运输等环节需实施安全许可制度，并严格遵循《放射性药品管理办法(2024修订)》《放射性污染防治法》《放射性同位素与射线装置安全和防护条例(2019修订)》《放射性同位素与射线装置安全许可管理办法(2021修正)》[15]《放射性物品运输安全管理条例》及《国家药监局关于进一步加强放射性药品管理有关事宜的通告》等相关规定。
02
美国
1、监管机关
美国核药的监管由多个联邦和州级机构共同负责，包括美国食品药品监督管理局（“FDA”）、美国核管理委员会（“NRC”）和环境保护局（“EPA”），此外还涉及各州政府。[18]FDA负责核药的研发、注册、生产和市场监管，确保其安全性和有效性。FDA负责放射性药物注册审查的机构为FDA医用品和烟草办公室下属的药品评审研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，“CDER”）和生物制品评审研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，“CBER”），后者负责放射性标记的生物制品药物，FDA还设立了放射性药物研究委员会（Radioactive Drug Research Committee，“RDRC”），负责审查基础研究申请。NRC管理放射性物质的许可、使用等。EPA则负责制定放射性同位素的空气排放和饮用水标准等。同时，各州卫生管理部门在各州内对核药使用和放射防护进行地方化监管。
2、监管法律法规
美国的核药管理制度形成和发展相对更早，因此较为完善，开发及注册路径较为明确。美国虽无放射性药物的专属法律法规，但主要的药物法规中，均考虑了放射性药物注册申报的特殊文件要求。同时建立了多项指南，对诊断用药和治疗用药的考量重点、正电子发射断层显像药物（“PET药物”）申请和cGMP要求等，提供了详细参考指引，美国核药相关法律法规及技术指南如下。
4
中美核药法律合规监管要点
01
中国
1、出口管制
根据《核出口管制条例》，中国对《核出口管制清单》所列的核材料、核设备和反应堆用非核材料等物项及其相关技术的贸易性出口及对外赠送、展览、科技合作和援助等方式进行的转移实行严格管制，出口此类物项需经过严格审查、许可，并遵守相关不扩散核武器的国际义务。
如核药的放射性同位素属于《核出口管制清单》中明确列出的核材料，例如钚、钍、铀同位素或其衍生技术涉及敏感领域，则可能受管制。但大多数常规医用核药（如含钼-99、碘-131、锝-99m的药物）通常不属于核扩散敏感物项或技术，因而不在《核出口管制清单》的直接管控范围内。由此，在开展核药开发或者跨境技术交易时，需关注《核出口管制条例》中的相关要求，以减少可能存在的法律后果。
2、核药开发
（1）核素转让的批准与备案
在实践中，核药研发企业通常无法自行生产所需的核素，而大部分核药企业需要对外采购核素，研发企业在采购核素时，需按照相关规定办理放射性同位素的转让申请并完成备案手续，以符合监管要求。
根据《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》第19、20、21条，转让放射性同位素，由转入单位向其所在地省级人民政府生态环境主管部门（“生态环境局”）提出申请，并提交(1)转出、转入单位持有与所从事活动相符的许可证；(2)转入单位具有放射性同位素使用期满后的处理方案；(3)转让双方已经签订书面转让协议等书面证明文件，获得省级生态环境局的批准，且放射性同位素的转出、转入单位应在转让活动完成之日起20日内，分别向其所在地省级生态环境局备案。
否则，(1)未经批准，擅自进口或转让放射性同位素的，将不排除面临责令停止违法行为，限期改正；逾期不改正的，责令停产停业或由原发证机关吊销许可证；有违法所得的，没收违法所得；违法所得10万元以上的，并处违法所得1-5倍罚款；没有违法所得或违法所得不足10万元的，并处1-10万元的罚款的风险。(2)转入、转出放射性同位素未按照规定备案的，将可能被责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，由原发证机关暂扣或吊销许可证。[19]
（2）资质合规
核药研发过程中涉及放射性同位素的使用，根据《放射性污染防治法》及《放射性同位素与射线装置安全和防护条例(2019修订)》相关规定，生产、销售、使用放射性同位素和射线装置的单位，应依法取得相应许可证，并在申请领取许可证前编制环境影响评价文件，报省级人民政府环境保护行政主管部门审查批准。具体要求及相应违法结果如下表所示：
（3）知识产权归属
首先，核药研发过程中形成的科技成果可能涉及职务发明创造的认定问题。根据《民法典》第847、848条的规定，职务技术成果是执行法人或非法人组织的工作任务，或主要是利用法人或非法人组织的物质技术条件所完成的技术成果，其使用权、转让权往往属于法人或非法人组织。非职务技术成果的使用权、转让权属于完成技术成果的个人。实践中，科研人员的科技成果是否属于职务发明创造的认定往往具备一定的难度，因为科研人员在进行科技成果转化时，用于转化的科技成果是否属于职务发明创造，受智力成果是无形资产以及科研人员与所在机构的关系等众多因素影响。相关核药企业在技术研发或成果转化前应明确相关成果的归属，并厘清科研人员与其原单位之间的法律关系，尤其是职务行为的界定和科技成果的权属认定，避免造成与科研人员原单位之间有关知识产权权属的争议纠纷。
其次，根据《促进科技成果转化法(2015修正)》第40条，科技成果完成单位与其他单位合作进行科技成果转化的，应依法由合同约定该科技成果有关权益的归属。这意味着核药企业与研究机构、高校在开展联合研发时，应在合作协议中对研发成果的知识产权归属、后续使用权、收益分配等内容进行清晰约定，避免未来因权属不清或分配争议影响企业的研发进程和拟上市计划。
最后，核药企业应特别留意知识产权归属不明确对上市审查的影响。在企业拟上市过程中，相关知识产权的权属问题将成为上市重点审查的内容。如果存在职务发明认定争议或联合研发成果归属不明的情况，不仅可能影响企业对知识产权的使用，还可能对未来的经营收益、研发持续性和知识产权保护产生负面影响。
（4）临床前研究
无论是医药企业自行开展临床前研究或是委托第三方机构进行临床前研究，都应在经过药物非临床研究质量管理规范（“GLP”）认证的机构开展，并遵守GLP的相关规定[25]。根据GLP第4条、第5条的规定，药物临床前研究的机构（“开展机构”）需要具备开展非临床安全性评价研究的人员、设施设备及质量管理体系等条件，并且建立完善的组织管理体系，配备机构负责人、质量保证部门和相应的工作人员。
若临床前研究涉及到动物实验，开展机构有使用实验动物及相关产品进行科学研究和实验的情况的，需要取得实验动物使用许可证。除了保证自身的实验动物饲育环境及设施和饲料符合国家标准，有经过专业培训的实验动物饲养和动物实验人员及健全有效的实验动物管理制度[26]，开展机构需要对使用的实验动物及相关产品的来源进行核实，必须来自有实验动物生产许可证的单位，并且质量合格。相关核药企业还应重点关注实验动物的质量管理，落实到在饲育、检疫、应用、进出口等各个环节，并注意是否取得了相应的许可和合格证，同时符合一定的伦理要求，确保实验动物的福利，积极开展动物福利认证（如AAALAC认证等）。
开展机构进行药物临床前研究若涉及病原微生物实验活动的，需遵守《病原微生物实验室生物安全管理条例》的相关规定，并取得相应级别的生物安全实验室证书，接受不同程度的监管，需满足监管机关事前的审批和事后对实验活动结果及工作情况的监管并采取严格的生物安全管理制度，以避免生物安全事件的发生。[27]
特别地，放射性体内诊断药物还应遵守《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》中有关基本原则以及药效学研究、药代动力学研究/毒代动力学研究、毒理学研究、辐射安全性评估等基本内容的规定。
（5）IIT
根据2024年9月18日国家卫健委等三部门联合发布的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》的相关规定以及结合笔者过往对IIT项目的合规经验，相关企业机构在开展或合作开展IIT项目过程中，需要关注如下法律合规要点：
（6）药物临床试验
核药的药物临床试验与一般药物一样，应在开展全过程、全周期严格遵守《药物临床试验质量管理规范(2020修订)》（“GCP”）相关要求，承担相关责任义务，包括但不限于由伦理委员会对临床试验的科学性和伦理性进行审查，未获得伦理委员会书面同意，不能实施临床试验，并应按照伦理委员会同意的试验方案实施临床试验；充分告知受试者有关临床试验的所有相关事宜，取得受试者知情同意，保护受试者的权益和安全等。
特别地，针对放射性药品，《放射性药品管理办法(2024修订)》第6条规定，研制单位研制的放射性新药，在进行临床试验或验证前，应向国家药监局提出申请，按规定报送资料及样品，经国家药监局审批同意后，在国家药监局指定的药物临床试验机构进行临床研究。此外，根据《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》，放射性药品基于其诊断、治疗的不同用途，还需遵守相应的指导原则。
（7）放射性废物处置
在使用放射性同位素进行核药研发过程中，相关企业应按照规定对其产生的放射性废物进行收集、包装、贮存。[28]终止使用放射性同位素的，应事先对放射性同位素进行清理登记，作出妥善处理，不得留有安全隐患。[29]
3、核药注册
在核药的注册环节，除了需要符合《药品管理法(2019修订)》及《药品注册管理办法(2020)》对一般药物注册的要求，提出药品上市许可申请，取得相应的药品注册证书，对于核药注册检验机构和注册审批程序有特殊的要求：
（1）针对核药的注册检验机构，《药品注册管理办法(2020)》第53条规定，由中检院或经国家药监局指定的药品检验机构承担放射性药品的注册检验。目前，广东省药品检验所、成都市药品检验研究院是国家药监局制定的锝标记及正电子类放射性药品检验机构。[30]
（2）针对核药的注册审批程序，考虑到核药的复杂性和危险性，《放射性药品管理办法(2024修订)》第7条规定，研制单位在放射性新药临床研究结束后，向国家药监局提出申请，经国家药监局审核批准，发给新药证书。国家药监局在审核批准时，应征求国务院国防科技工业主管部门的意见。
4、核药生产
作为药品，核药在生产过程中与其他药品一样，可能遇到生产资质合规、生产质量管理合规、药品GMP合规等合规问题。除此之外，由于核药含有放射性物质，其生产涉及更多特殊的合规要求，包括但不限于资质许可、废弃物管理、辐射防护和特殊生产流程等。
（1）资质与条件等要求
根据《放射性药品管理办法(2024修订)》第8、10、12、13、14条的规定，核药生产企业必须满足严格的资质和条件要求：
（2）废弃物管理
核药生产过程中可能会产生放射性废气、废液和固体废弃物等，对环境和公众健康可能产生影响，因此需严格按照相关法律法规进行分类处理和处置。以下为笔者梳理总结的对于产生不同类别的废弃物的管理关键要求和合规措施。[31]
5、核药经营
作为药品，核药在经营过程中与其他药品类似，可能遇到垄断合规、反腐败合规、经营质量合规、药品GSP合规等合规问题。然而，由于核药具有放射性特点，其经营涉及更多特殊的合规要求，包括特殊的资质许可、包装与运输限制，以及网络销售和广告禁止等。
（1）资质与条件等要求
根据《放射性药品管理办法(2024修订)》第10、13、14条的规定，核药经营企业必须满足严格的资质和条件要求：
开办放射性药品经营企业，必须具备《药品管理法》规定的条件，符合国家有关放射性同位素安全和防护的规定与标准，并履行环境影响评价文件的审批手续；
开办放射性药品经营企业，经所在省级药品监督管理部门审核并征求所在省级国防科技工业主管部门意见后批准的，由所在省级药品监督管理部门发给《放射性药品经营企业许可证》。无许可证的经营企业，一律不准销售放射性药品；
放射性药品经营企业，必须配备与经营放射性药品相适应的专业技术人员，具有安全、防护和废气、废物、废水处理等设施，并建立严格的质量管理制度；
放射性药品经营企业，必须建立质量检验机构，严格实行生产全过程的质量控制和检验。产品出厂前，须经质量检验。
（2）包装、标签与说明书
根据《放射性药品管理办法(2024修订)》第18条，核药在包装、标签和说明书方面需严格遵守以下要求：
（3）运输
核药在运输过程中需严格遵循《放射性物品运输安全管理条例》等相关规定，保运输的安全性和合规性。
首先，在运输容器要求方面，放射性药品运输应使用专用的放射性物品运输包装容器[32]，在放射性物品运输容器和运输工具上设置警示标志[33]等。
其次，在托运人义务方面，相关核药经营企业作为托运人托运核药的，托运人应(1)持有生产、销售、使用或处置放射性物品的有效证明，使用与所托运的放射性物品类别相适应的运输容器进行包装，配备必要的辐射监测设备、防护用品和防盗、防破坏设备，并编制运输说明书、核与辐射事故应急响应指南、装卸作业方法、安全防护指南。运输说明书应包括放射性物品的品名、数量、物理化学形态、危害风险等内容；[34](2)并向承运人提交运输说明书、辐射监测报告、核与辐射事故应急响应指南、装卸作业方法、安全防护指南，承运人应查验、收存。托运人提交文件不齐全的，承运人不得承运。[35]
最后，在放射性物品运输工作人员管理方面，相关核药企业还应对直接从事放射性物品运输的工作人员进行运输安全和应急响应知识的培训，并进行考核，对直接从事放射性物品运输的工作人员进行个人剂量监测，建立个人剂量档案和职业健康监护档案。[36]
（4）网络销售与广告
核药属于国家实行特殊管理的药品，其网络销售和广告宣传受到严格禁止。
在网络销售方面，根据《药品网络销售监督管理办法》第8条第2款以及《药品网络销售禁止清单(第一版)》，放射性药品属于国家实行特殊管理的药品，不得在网络上销售，为政策法规明确禁止销售的药品的类别。因此，相关核药企业需通过符合资质的线下渠道经营销售放射性药品，不得尝试通过电商或网络推广销售。
在广告方面，根据《广告法(2021修正)》第15条第1款，放射性药品等特殊药品不得作广告。否则，违规发布放射性药品的，可能被责令停止发布广告，对广告主处20-100万元罚款，情节严重的，并可以吊销营业执照，由广告审查机关撤销广告审查批准文件、一年内不受理其广告审查申请；对广告经营者、广告发布者，由市场监督管理部门没收广告费用，处20-100万元罚款，情节严重的，并可以吊销营业执照。[37]
6、核药使用
（1）使用资质与条件
在机构资质方面，根据《放射性同位素与射线装置安全和防护条例(2019修订)》第8条第2款的规定，使用放射性同位素和射线装置进行放射诊疗的医疗卫生机构，应获得放射源诊疗技术和医用辐射机构许可。此外，医疗单位使用放射性药品应符合国家有关放射性同位素安全和防护的规定，具有与所使用放射性药品相适应的场所、设备、卫生环境和专用的仓储设施。[38]医疗机构开展放射诊疗工作，应取得《放射诊疗许可证》，并到核发《医疗机构执业许可证》的卫生行政执业登记部门办理相应诊疗科目登记手续。[39]
在人员资质方面，医疗单位设置核医学科、室（同位素室），必须配备与其医疗任务相适应的并经核医学技术培训的技术人员。非核医学专业技术人员未经培训，不得从事放射性药品使用工作。[40]
在使用资质方面，医疗单位配制放射性制剂，应符合《药品管理法》及其实施条例的相关规定。医疗单位使用配制的放射性制剂，应向所在地省级药品监督管理部门申请核发相应等级的《放射性药品使用许可证》。[41]
（2）其他使用要求
首先，开展核医学诊疗的医疗机构，应遵守相应的操作规范、规程，防止放射性同位素污染人体、设备、工作场所和环境；按照有关标准的规定对接受体内放射性药物诊治的患者进行控制，避免其他患者和公众受到超过允许水平的照射。[42]
其次，根据《放射性药品管理办法(2024修订)》相关规定，医疗单位负责对使用的放射性药品进行临床质量检验、收集药品不良反应等项工作，并定期向所在地药品监督管理、卫生行政部门报告。由省级药品监督管理、卫生行政部门汇总后分别报国务院药品监督管理、卫生行政部门。
此外，放射性药品使用后的废物（包括患者排出物），必须按国家有关规定妥善处置。核医学诊疗产生的放射性固体废物、废液及患者的放射性排出物应单独收集，与其他废物、废液分开存放，按照国家有关规定处理。[43]具体处置方式可参见上文对于核药生产板块对于相关废弃物管理的介绍与总结。
02
美国
1、核药研发和注册
（1）注册申报路径
在美国放射性药物注册申报和/或将放射性药物用于临床研究一般有以下2条途径：
像其他药物一样根据21 CFR Part 312的规定提交新药申请或仿制药申请，其中新药临床试验申请包括一般临床试验（Investigational New Drug，IND）申请和探索性临床试验（Exploratory Investigational New Drug，eIND）申请；
满足21 CFR Part 361对放射性药物研究委员会(“RDRC”)的规定并获得批准。在此情况下，申办者不需要申报新药临床试验申请。
21 CFR Part 361规定了在RDRC监管下在人体开展基础科学与医学研究的前提是，在人类研究对象的研究过程中施用时，通常被认为是安全有效的，不会对人体产生不适当的风险。此外，研究应是旨在获取有关放射性标记药物的代谢（包括动力学、分布和定位）或有关人体生理学、病理生理学或生物化学的基本信息的研究项目，但不旨在用于直接治疗、诊断或类似目的或出于此类目的(即进行临床试验)确定药物在人体中的安全性和有效性。某些基础研究，例如确定药物是否定位于特定器官或体液空间并描述该定位动力学的研究，可能具有最终的治疗或诊断意义，但初步研究被认为是该领域内的基础研究。[44]
对于使用放射性药物进行研究被认为是安全和有效的条件，21 CFR Part 361规定了RDRC审核批准的条件包括：(i)药理剂量在规定的限度内；(ii)辐射剂量在本条(b)(3)规定的限度内；(iii)辐射暴露的合理性取决于正在进行的研究的质量及其寻求获得的信息的重要性；(iv)该研究符合其他要求，涉及研究者的资格、处理放射性材料的适当许可、研究对象的选择和同意、所用放射性药物的质量、研究方案设计、报告不良反应，并得到适当的机构审查委员会的批准；和(v)放射性药物在人类受试者中的使用须经RDRC批准等。[45]
如放射性药物研究不具备在RDRC监管下开展的条件，则应该在FDA监管下递交IND或eIND申请开展临床试验。
（2）研发监管
1997年，美国《食品和药品现代化管理法》第121部分首次对放射性药物的注册管理作出规定，FDA被授权制定相关法规，以评估放射性药物安全性和有效性等审批。该法案通过后，这一部分内容进一步体现在21 CFR Part 315（Diagnostic Radiopharmaceuticals）中，对诊断用放射性药物安全性评价及有效性评价的内容等审批要求进行了规定。
此外，美国通过FDA颁布多项技术指南等指导性文件，为核药的研发提供了详细的技术支持。这些指导文件在药物开发早期（如临床前研究）就涵盖了放射性核素的剂量评估和长期辐射毒性研究，使开发路径更加清晰。例如，《微剂量诊断用放射性药物的非临床研究指导原则》，结合了该类药物单剂量给药和单次或不频繁临床应用等特点，减少或免除了额外的毒理学要求，减少了动物和药物开发资源的要求，为人体临床试验和上市申请提供了较完善的指导和建议。又如，2011年11月FDA发布的《治疗用放射性药物迟发毒性非临床研究的指导原则》，帮助确定放射性药物的临床风险并建立辐射迟发毒性的安全范围。以下为笔者梳理总结的美国FDA发布的与放射性药物有关的部分重要指导性文件及其适用范围。
（3）核药注册
根据《联邦食品、药品和化妆品法》（FDCA）第505条，核药注册需提交新药申请（NDA）或简化新药/仿制药申请（ANDA）。此外，PET药物的NDA和ANDA申请还可以参照《PET药物申请-NDA和ANDA的内容和格式》中需要提交的内容和格式的具体要求。
2、核药生产
（1）FDA药品生产许可与要求
首先，在药品生产许可与要求方面，根据《联邦食品、药品和化妆品法》和21 CFR Part 211（现行药品生产管理规范，CGMP）的相关规定，核药生产企业需通过FDA的注册和检查，定期更新注册信息[46]，并确保生产设施符合CGMP要求。特别地，对于PET药物，还需符合21 CFR Part 212（PET药物的CGMP要求）中对于对供人类使用的PET药物的生产、人员和资源、质量保证、设备和设施、组件、容器和封闭件的控制、生产和过程控制、成品药品控制和验收、包装和标签、分销、投诉处理、记录等部分的细致要求。
（2）NRC放射性物质许可与要求
其次，在NRC放射性物质许可方面，根据10 CFR Part 32.72的规定，含有副产品材料的放射性药物的制造、制备或转让以供商业分销，需要向NRC或协议州申请特定许可证。而获批特定许可证的条件包括：满足10 CFR Part 30.33规定的一般要求，并提交证据证明申请人至少具有下列情形之一：(i)根据21 CFR 207.17(a)规定，在FDA注册为从事药物制造、制备、传播、合成或加工的药品企业的所有者或经营者；(ii)作为药品制造商在国家机构注册或获得许可；(iii)获得州药房委员会颁发的药房执照；(iv)在联邦医疗机构内作为核药房运营；或(v)在国家机构注册的PET药物生产设施。
此外，申请人需要提交放射性核素信息；化学和物理形式；每个小瓶、注射器、发生器或其他容器的放射性药物的最大活度；包装提供的屏蔽，表明其适合医疗使用许可证持有者安全处理和储存放射性药物。
（3）废弃物处理
最后，在废弃物处理方面，被许可人必须制定、记录和实施与许可活动的范围和程度相称的辐射防护计划，在可行的范围内，使用基于健全辐射防护原则的程序和工程控制，以实现职业剂量和公众剂量达到合理可达到的最低水平，定期（至少每年）审查辐射防护计划的内容和实施情况，并证明其排放符合国家辐射剂量标准。[47]同时，放射性废物的处置方法和程序需获得授权，使用批准的方法，满足监管要求等。[48]
3、核药经营
（1）资质与条件
首先，在FDA药品分销许可方面，凡在州内从事处方药州际贸易批发分销的批发经销商，在从事处方药州际贸易批发分销前，必须经州许可机关取得许可。[49]
其次，在NRC放射性物质许可方面，根据10 CFR Part 32.72的规定，放射性药品的销售同意需要由NRC或协议州核管理部门颁发的放射性物质特定许可证。若其满足10 CFR 30.33规定的一般要求，并提交证据证明申请人至少具有下列情形之一：(i)根据21 CFR 207.17(a)规定，在FDA注册为从事药物制造、制备、传播、合成或加工的药品企业的所有者或经营者；(ii)作为药品制造商在国家机构注册或获得许可；(iii)获得州药房委员会颁发的药房执照；(iv)在联邦医疗机构内作为核药房运营；或(v)在国家机构注册的PET药物生产设施，则可以获得批准。
（2）标签
NRC放射性物质许可证申请人还需承诺遵守以下标签要求：(i)在每个运输辐射屏蔽上贴有标签，无论其是由铅、玻璃、塑料还是其他材料制成的，用于商业分销的放射性药物。标签必须包含辐射符号和“小心，放射性物质”或“危险，放射性物质”字样；放射性药物的名称或其缩写；以及指定日期和时间的放射性数量。对于半衰期大于100天的放射性药物，可以省略该时间。(ii)将标签贴在每个注射器、小瓶或其他用于容纳待转移用于商业分销的放射性药物的容器上。标签必须包含辐射符号和“小心，放射性物质”或“危险，放射性物质”字样，以及确保注射器、小瓶或其他容器可以与运输辐射屏蔽标签上的信息相关联的标识符。
（3）广告
根据21 CFR Part 202，美国并未明文禁止核药做广告，但所有处方药广告包括受到严格监管，包括但不限于应提供真实、公正且不具有误导性的信息；平衡地讨论药品的益处与风险；与FDA批准的药品标签信息一致，不得进行超出标签范围的推广；避免夸大药效或淡化药物使用的风险，说明药品的适应症、使用方法、可能的副作用和风险等。
4、核药使用
（1）使用资质与要求
依据20 CFR Part 35.11，核药作为副产品材料[50]，其获取、接受、拥有、使用需获得NRC或协议州颁发的特定许可证，除非：(i)在第35.27条规定的授权用户的监督下，按照本章的规定接收、拥有、使用或转移副产品材料，除非许可证条件禁止；或(ii)根据本章规定，在第35.27条规定的授权核药剂师或授权用户的监督下，制备未密封的医用副产品材料，除非许可证条件禁止。此外，相关医疗机构等被许可人还应根据规范履行相应的记录和对医疗事件、胚胎/胎儿或哺乳期儿童剂量、泄漏源等的报告和通知义务等。[51]
（2）患者管理
依据10 CFR Part 35.75的规定，如果与任何其他个体接触的释放个体的总有效剂量不太可能超过5 mSv（0.5 雷姆），则被许可人可以授权释放其对已施用未密封副产品材料或含有副产品材料的植入物的任何个体的控制。
据此，如果患者体内的放射性核素活度低于规定的释放限值，医疗机构可以允许患者离开医疗环境并返回家中。但释放相关患者的医疗机构需对应履行以下义务：(i)向被释放的个人或该个人的父母或监护人提供指示，包括书面指示，说明建议采取的行动，以将其他个人的剂量维持在合理可达到的最低水平，如果总有效剂量相当于任何其他个人可能超过1 mSv（0.1 rem）。如果假设母乳喂养没有中断，若相当于哺乳婴儿或儿童的总有效剂量可能超过1 mSv（0.1 rem），则说明还必须包括：(a)关于中断或停止母乳喂养的指导；和(b)有关不遵循指南的潜在后果（如有）的信息；(ii)保留授权释放个人的依据记录；及(iii)保存向哺乳期女性提供的指示记录。
此外，NRC于1997年发布的《监管指南8.39(释放接受放射性物质的患者)》为医疗机构如何评估患者释放标准及提供患者辐射安全指导提供了操作性强的参考，包括释放标准、需要说明的活动和剂量率等、说明的内容、记录等方面的详细指导。
5
思考和总结
通过上文对于中美核药法律合规监管现状的分析与比较，笔者倾向于理解：
首先，美国核药监管体制相较而言更为开放与灵活，法规和技术要求高度体系化，注重平衡安全性与研发效率，通过系统全面的法规和指导文件，明确了研发、注册、生产、使用等环节的要求，尤其是在研发注册环节通过系统完善的指导文件，提供了清晰的路径和指导。从监管机关角度而言，美国监管机关的职责和分工较为明确，可以有效地提高办事效率。
其次，美国的RDRC机制允许低风险研究在一定条件下绕过复杂审批程序。这种灵活机制显著提升了核药研发效率，特别是在基础研究和早期创新探索中提供了更多可能。相较而言，中国核药监管在制度设计上偏保守，研发指导文件较少，在基础研究支持方面，缺乏类似RDRC的灵活机制，可能对创新核药研发形成一定制约。
此外，美国在一定条件下允许接受核药治疗的患者选择居家隔离，并通过详尽的法规和指导文件对居家隔离的辐射管理进行规范化，确保患者对家庭成员和公众的辐射风险维持在安全范围内。这种灵活的监管方式既确保了公众安全，又有效降低了医疗资源的占用，在安全性与便利性之间达成了良好的平衡。而中国目前在这方面尚缺乏较为明确的规则和操作性指导，使得患者隔离管理的灵活性和科学性不足，难以充分兼顾安全性与资源效率。
基于以上，笔者理解，中国对于核药的监管可以借鉴美国的先进经验，引入灵活的研发注册支持政策，完善法规体系和技术要求，同时优化患者管理模式。通过这些举措，希望我国在未来可以不断提升核药监管的科学性和效率，为创新核药的研发和使用创造更友好的环境，推动核药领域的高质量发展，发挥核药在惠及全球患者中的重要作用。
本文作者：刘婷婷 黄冠鸿
感谢许商羽对本文的贡献。
参考文献： （上下滑动查看更多）
1.截至2025年1月26日。
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13.目前开展到临床试验II期的管线。
14.目前开展到临床试验I期的两个管线。
15.《放射性同位素与射线装置安全许可管理办法(2017修正)》已前后被《生态环境部关于废止、修改部分规章的决定》(2019年8月22日发布；2019年8月22日实施)《生态环境部关于废止、修改部分生态环境规章和规范性文件的决定》(2021年1月4日发布；2021年1月4日实施)修订。
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17.《放射性固体废物贮存和处置许可管理办法》已被《生态环境部关于废止、修改部分规章的决定》(2019年8月22日发布；2019年8月22日实施)修订。
18.https://www.nrc.gov/about-nrc/radiation/protects-you/reg-matls.html。
19.《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》第52条、第56条。
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22.《放射性污染防治法》第28条，《放射性同位素与射线装置安全和防护条例(2019修订)》第5、8条。
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24.《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》第52条。
25.《药品注册管理办法(2020)》第10条。
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30.《国家药监局关于同意广东省药品检验所作为锝标记及正电子类放射性药品检验机构的通告》《国家药监局关于同意成都市药品检验研究院作为锝标记及正电子类放射性药品检验机构的通告》。
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32.《放射性物品运输安全管理条例》第5条。
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36.《放射性物品运输安全管理条例》第32、33条。
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44.21 CFR Part 361.1(a).
45.21 CFR Part 361.1(b)(1).
46.21 U.S.C. Part 360.
47.10 CFR Part 20.1101.
48.10 CFR Part 20.2001.
49.21 CFR Part 205.4.
50.10 CFR Part 20.1003副产品材料是指——(1)在生产或使用特种核材料过程中受到辐射而产生或具有放射性的任何放射性物质(特种核材料除外)；(2)从主要为其原料成分加工的矿石中提取或浓缩铀或钍而产生的尾矿或废物，包括铀溶液提取过程中产生的离散表面废物。通过这些溶液提取操作耗尽的地下矿体不构成该定义中的“副产品材料”；(3)(i)2005年8月8日之前、之日或之后生产、提取或提取后转化的任何离散来源的镭226，用于商业、医疗或研究活动；或(ii)任何符合以下条件的材料——(A)已使用粒子加速器使其具有放射性；和(B)在2005年8月8日之前、之日或之后生产、提取或提取后转化，用于商业、医疗或研究活动；和(4)天然存在的放射性物质的任何离散源(源材料除外)——(i)委员会与环境保护局局长、能源部长、国土安全部长和任何其他适当的联邦机构负责人协商后，确定将构成与以下威胁类似的威胁：镭226的离散来源对公众健康和安全或共同国防和安全的影响；和(ii)2005年8月8日之前、之日或之后提取或提取后转化用于商业、医疗或研究活动。
51.Subpart L, Subpart M, 10 CFR Part 10.
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