类器官俨然成为近年来生物医学领域的掌上明珠,尤其是肿瘤类器官。其能够在体外模拟肿瘤微环境,高度还原肿瘤的复杂性和病理生理过程,是癌症研究的重要工具。然而现有的肿瘤类器官模型在药物评估和疗效预测等方面仍存在一定的局限性。

2025 年 2 月,复旦大学毛颖团队在Cell Stem Cell发表重磅研究 Individualized patient tumor organoids faithfully preserve human brain tumor ecosystems and predict patient response to therapy,将新鲜获取的患者肿瘤组织样本植入诱导多能干细胞(iPSC)建立的迷你脑类器官囊中,模拟肿瘤细胞在体内环境的增殖与侵袭,建立一种快速、高效且复杂的个性化患者肿瘤类器官模型(IPTO)。

研究团队成功培养包括成人、儿童及转移性脑癌在内的多种中枢神经系统 IPTO 模型,组织病理学、基因组学、表观基因组学和单细胞 RNA 测序(scRNA-seq)分析,显示其与原始肿瘤相似的细胞异质性和分子特征。更重要的是,IPTO 模型在前瞻性临床队列验证中准确预测患者对化疗和靶向治疗的特异性药物反应,包括耐药机制。这是人类癌症临床前建模的一项重大突破,为个性化癌症治疗开辟了全新路径[1](文末福利不要错过哦)。

一.为什么进行肿瘤类器官研究(基础研究与临床应用)

肿瘤类器官是一种在体外培养的 3D 细胞模型,由患者肿瘤组织提取的细胞培育而成或正常组织类器官经过基因编辑获得。肿瘤类器官就像迷你肿瘤,与传统细胞模型相比,肿瘤类器官更接近肿瘤组织的真实状态,保留其异质性和遗传特征,在癌症研究中具有独特的优势。目前已经建立一系列组织器官的肿瘤类器官生物样本库,包括大脑、乳腺、肝脏、肾脏、结直肠和神经内分泌肿瘤等。通过手术标本和细针活检获取患者肿瘤组织,建立的这些患者源肿瘤类器官,在反映原发性肿瘤特征中具有一定潜力,特别是在 DNA 序列和甲基化方面。肿瘤类器官被寄予厚望,尤其患者来源的肿瘤类器官在生理和临床上更先进,并保持患者特异性肿瘤异质性,构成了针对不同肿瘤的良好平台[2-3]。

(1)癌症分子机制研究

在基础研究中,作为肿瘤微环境的「还原大师」,有望揭秘肿瘤的生长密码,找到肿瘤耐药的突破口或者肿瘤转移的答案。传统癌症研究对象为患者分离的肿瘤组织,但由于肿瘤组织只占患者样本的一小部分,其他非肿瘤细胞的信号会干扰分析结果。肿瘤类器官通过在体外培养过程中富集患者来源的肿瘤细胞,为这些问题提供了解决方案。这种富集使肿瘤特异性 DNA 突变、RNA 和肿瘤相关蛋白的表达更加显著,从而提高了病理分析的可靠性和可行性。肿瘤类器官已成为基因编辑的「打靶场」,通过敲除或激活特定基因,为新靶点的发现提供重要线索。

(2)药物筛选

肿瘤类器官为药物研发和筛选提供更为精确的实验模型,基于此,研究人员可评估药物的疗效与毒性。相较于传统的二维细胞培养,类器官模型更接近人体反应,提高了药物研发的成功率。肿瘤类器官可用于高通量药物筛选,同时具有减少药物研发成本和降低临床试验失败风险的优势,加速药物开发进程。不仅是新药开发的「加速器」还有望为转化医学带来革命性突破。

(3)精准医疗

肿瘤类器官可能会成为早期临床试验中个性化免疫疗法验证、反应和毒性测试以及治疗开发的工具。基于患者肿瘤样本构建的类器官(PDTOs)可针对性测试化疗、靶向药或免疫疗法(如 PD-1/CTLA-4 抑制剂)的敏感性,从而精准预测临床疗效并筛选最优治疗方案。越来越多的研究显示,对PDTO 模型治疗的反应与患者的临床反应之间的相关性越来越明显,这也是 PDTO 应用于临床的关键一步。


肿瘤类器官的应用场景[2]

二.如何构建肿瘤类器官

肿瘤类器官可以通过诱导多能干细胞产生,也可以直接从肿瘤组织获得,如患者的手术标本或穿刺活检组织。Lucie Thorel等人发表重要综述 Patient-derived tumor organoids: a new avenue for preclinical research and precision medicine in oncology,对肿瘤来源类器官(PDTO)的培养体系进行概述[4]。为了促进 PDTO 的生长,会根据组织来源的不同在培养基中添加不同的生长因子和信号通路抑制剂。对于大多数 PDTO 的生长来说,有两条信号通路至关重要:EGFR 和 Wnt。激活 EGFR 通路,能够促进癌细胞增殖,这需要在培养基中补充 EGF。Wnt 通路的刺激需要 R-Spondin 和 Wnt-3a,参与控制细胞增殖、黏附、分化等过程。

但是在结直肠癌细胞中存在 Wnt 通路的激活突变,相关类器官培养基中无需再添加 R-Spondin 和 Wnt-3a,同样具有 EGF 通路突变的肿瘤类器官在培养时也无需添加 EGF。因此,PDTO 培养体系的组分不仅取决于多种既定方案,还需要开展额外实验,以确定每种癌症组织学亚型的最佳培养体系组成。


部分 PDTO 培养体系的主要组分[]

图片仅展示部分肿瘤组织的重要细胞因子和抑制剂组分,如您对更多肿瘤培养组分感兴趣,可以联系义翘神州获取完整文献资料。我们对胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等肿瘤类器官培养体系的经典文献进行了解读,也获得了大家的重点关注,可点击了解

三.稳定且高效的细胞因子助力肿瘤类器官研究

组织来源的不同决定培养类器官的体系存在差异。如小肠类器官培养需要EGF(货号:50482-MNCH)、R-spondin(货号:11083-HNAS)、Noggin(货号:50688-M02H)等,而结肠类器官则需要 p38 抑制剂 SB-202190(货号:M39-900B)、TGF-β 抑制剂 A83-01(货号:A09-900)、烟酰胺、前列腺素 E2 等。

为支持肿瘤类器官研究,义翘神州开发了一系列高质量的细胞因子、小分子化合物和标志物抗体。细胞因子产品经过严格的质量控制,确保其活性和稳定性,能够有效支持肿瘤类器官的增殖和分化。小分子化合物纯度高,适用于多种肿瘤类器官培养。标志物抗体经过严格验证,适用于免疫组化、免疫荧光、H & E 染色等多种应用,准确鉴定肿瘤类器官的特性和功能。

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内容策划:王丹琦

内容审核:周育红

题图来源:图虫创意

参考文献

[1]. Peng T, Ma X, Hua W, et al. Individualized patient tumor organoids faithfully preserve human brain tumor ecosystems and predict patient response to therapy. Cell Stem Cell. 2025 Feb 5:S1934-5909(25)00002-5. doi: 10.1016/j.stem.2025.01.002.

[2]. Tong L, Cui W, Zhang B, et al. Patient-derived organoids in precision cancer medicine. Med. 2024 Nov 8;5(11):1351-1377. https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.08.010

[3]. Ma X, Wang Q, Li G, et al. Cancer organoids: A platform in basic and translational research. Genes Dis. 2023 Apr 12;11(2):614-632. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.02.052

[4]. Lucie Thorel, et al. Patient-derived tumor organoids: a new avenue for preclinical research and precision medicine in oncology. Experimental & Molecular Medicine, 2024. https://doi.org/10.1038/s12276-024-01272-5

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