儿童乙肝科普系列
1. 儿童慢性乙肝治疗目标和时机
无论成人还是儿童，慢性乙型肝炎（CHB）治疗目的均为最大限度地长期抑制乙肝病毒（HBV）复制，在一些合适人群中达到临床治愈，即经过抗病毒治疗达到乙肝病毒 DNA（HBV DNA）低于检测下限、乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）阴性；减少肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长生存时间。慢乙肝治疗的终极目标是彻底清除体内的乙肝病毒，但目前尚缺乏彻底清除乙肝病毒的药物。
治疗慢乙肝关键是抗病毒治疗。目前儿童患者启动抗病毒治疗的具体指征及时机在不同指南中缺乏统一的标准。我国最新《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》建议，对于HBeAg阳性和HBeAg阴性的CHB儿童，无论年龄大小，均应抗病毒治疗；对于HBeAg阳性的慢性HBV感染儿童，若年龄为1～7岁，在与监护人充分沟通且获取知情同意的前提下，应考虑积极抗病毒治疗；对于7岁以上的儿童，在与监护人充分沟通且同意的情况下，建议进行肝组织检查，如肝组织炎症坏死分级G≥1或纤维化分期S≥1，应积极抗病毒治疗。
2. 儿童慢性乙肝治疗用药及方案
目前获批的慢乙肝抗病毒药物主要包括两大类，一类是直接作用于病毒复制周期不同靶点的核苷（酸）类药物（NAs）；一类是具有抗病毒和免疫调节双重作用的干扰素，包括普通干扰素α（IFN α）和长效干扰素α（又称聚乙二醇干扰素，PEG IFN α）。我们将分别介绍这两类药物的作用和疗效。
首先，NAs为口服用药，使用方便，且耐受性良好，应用后约 80%以上的患者可以强效抑制 HBV DNA 复制。目前指南推荐的一线的口服NAs包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）。然而，口服药物虽然能抑制 HBV DNA 的复制，但不能直接抑制乙肝病毒共价闭合环状 DNA（cccDNA）的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的产生。
干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用，有效降低 HBsAg 水平，更易获得临床治愈，其疗程有限，并具有抗肝纤维化和抗肝癌的作用。相对于口服NAs，尽管干扰素对病毒直接抑制作用不强，且会有发热、流感样症状等毒副作用，但停药后这些症状基本消失。我国已批准的治疗慢性乙型肝炎的干扰素为聚乙二醇干扰素α（PEG IFN α）和普通干扰素α。PEG IFN α是通常所说的“长效干扰素”，和普通干扰素的主要区别在于药物的半衰期更长，只需每周注射一次便可达到稳定的血药浓度，从而形成对病毒的持久抑制。目前临床常用的长效干扰素为 PEG IFN α-2a 和 PEG IFN α-2b 两种类型。PEG IFN α可单独用于慢性乙肝患者抗病毒治疗，也可与口服NAs药物联合治疗。PEG IFN α尤其适用于HBsAg水平较低的患者，有望获得临床治愈，一方面实现停药，另一方面进一步降低肝癌的发生风险。
无论是单用干扰素或单用口服核苷（酸）类药物，均有一定的局限性。而两类药物的联合治疗，通过整合强效抑制病毒和恢复宿主免疫应答的效应，是现阶段最可能实现临床治愈的治疗策略。那么，哪些患者适合这种联合治疗呢？研究表明，HBsAg 低水平的患者，无论是初治或经治，都是乙肝治愈的优势人群，对于这类患者，应通过干扰素初始或序贯联合核苷（酸）类药物的方案追求临床治愈。而对于 HBsAg 高水平的患者，也不必着急，可通过现有药物组合进行多轮治疗后，逐渐向优势人群靠近，也可以最终实现临床治愈。
目前可用于儿童抗HBV治疗的药物包括干扰素和部分核苷（酸）类似物。获批用于治疗儿童CHB抗病毒药物有普通IFN α（≥1岁），Peg IFN α（≥3岁），拉米夫定（因其高耐药率目前仅推荐用于<1岁患儿治疗用药），恩替卡韦（≥2岁），替诺福韦（≥12岁）。具体治疗方案需由主诊医师根据患儿具体情况个体化制定。
3. 慢性乙肝“大小三阳”都需要治疗到什么程度，才算好了呢？
“大三阳”：是指HBsAg、HBeAg、核心抗体（HBcAb）呈阳性，可理解为“有病毒，病毒复制活跃，传染性高”；“小三阳”：是指HBsAg、e 抗体（HBeAb）、HBcAb呈阳性，可理解为“有病毒，病毒复制得到控制，传染性低”。
根据治疗时疾病状态的不同，可实现不一样的阶段性目标。通俗来讲，现在慢乙肝治疗的阶段性目标分为铜牌、银牌、金牌。
比如“大三阳”患者，如果是高病毒载量、高e抗原水平、高表面抗原水平的状态，开始抗病毒治疗后，第一步是控制病毒量，将病毒持续控制在检测下限（获得治疗的铜牌）。第二步是降低e抗原水平，直到e抗原在患者的血液中检测不到，并且血液中出现e抗体，使大三阳转小三阳（获得了治疗的银牌）；然后，合适的机会下再去追求临床治愈，即把表面抗原清除掉，如果产生表面抗体就更好（获得了治疗的金牌）。
儿童乙肝临床治愈及随访门诊
门诊时间：每周一上午8:00-11:00（隔周一次）。
门诊地点：上海市儿童医院（泸定路355号）门诊D区消化科。
张婷 上海市儿童医院消化感染科 主任医师
医学博士，博士生导师，留美博士后，上海市浦江人才。中华医学会儿科分会感染学组委员；上海市医学会儿科专科分会感染学组名誉组长；中华医学会器官移植分会儿童移植学组委员；中华医学会肠内肠外营养分会儿童学组委员；中国营养学会儿童临床营养分会常委。从事小儿肝脏疾病和胃肠道疾病的临床诊治近30年。
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胡姚 上海市儿童医院消化感染科 主治医师
医学博士，。擅长儿童常见感染性疾病及消化系统常见疾病的诊治，研究方向为儿童病毒性肝炎的防治。
郑璐 上海市儿童医院消化感染科 主治医师
医学硕士（博士在读），。擅长小儿各种常见胃肠道疾病和肝病的临床诊治。
