癫痫是一种由大脑神经元异常放电引起的慢性神经系统疾病，常伴有认知障碍、焦虑、抑郁、自闭症等症状，严重影响患者的生活质量。全球约有7000万癫痫患者，发病率约为6.4/1000人，其中约30%的患者对现有抗癫痫药物无效，被称为“药物难治性癫痫”，但其具体发病机制仍不清楚。研究发现，难治性癫痫患者的病灶区存在不同的病理特征。例如，局灶性皮质发育不良（FCD）癫痫患者的灰质中有畸形神经元，白质中则存在气球样细胞；而颞叶癫痫（TLE）患者则表现出神经元丢失和海马硬化。理解这些病理神经细胞的基因表达特征，对于研究药物难治性癫痫的诊断和发病机制至关重要。
2025年3月3日，浙江大学脑科学与脑医学系陈家东实验室在Journal of Clinical Investigation杂志在线发表题为
Multimodal single-cell analyses reveal molecular markers of neuronal senescence in human drug-resistant epilepsy。研究运用膜片钳单细胞测序技术（Patch-seq）精准解析了难治性癫痫病理神经元的电生理、形态学以及单细胞基因表达分析。研究团队发现了一类特殊的皮层锥体神经元亚群，这些神经元高表达与mTOR通路、炎症反应和细胞衰老相关的基因，如 CDKN1A (P21)、 CCL2 和 NFKBIA 。并且在药物难治性癫痫患者病理神经元中，衰老细胞标志物（如P21、P53、COX2、γ-H2AX、β-Gal）的表达增加，而细胞核完整性标志物Lamin B1表达减少。这些变化在不同病理类型的难治性癫痫患者中均存在，但在无癫痫病史的对照脑组织中未发现。此外，研究还发现，在药物难治性癫痫的小鼠模型中，慢性癫痫发作（而非急性发作）会诱导皮层神经元衰老标志物的表达。
美国西北大学教授Gemma L Carvill在
JCI发表同期评论
Zombie neurons in epilepsy: a burgeoning role for senescence in drug-resistant epilepsy，正面评价上述工作揭示了难治性癫痫衰老神经元重要的分子标志物及其电生理和形态学性质，并为难治性癫痫发病机制及潜在精准治疗研究提供了新的视角。
图一、膜片钳单细胞测序揭示难治性癫痫病理神经元的形态学、电生理和分子标志物
本研究由博士生葛倩倩，杨佳超（现为浙江大学脑科学与脑医学系博士后），黄飞，戴欣悦和陈超共同完成，与浙江大学沈立实验室及中国科学院脑科学与智能技术卓越研究中心神经科学研究所徐圣进实验室合作完成，并得到了浙江大学段树民教授、李晓明教授、张建民教授和朱君明教授团队以及国家健康和疾病人脑组织资源库的大力支持。
浙江大学医学院陈家东实验室长期致力于结合单细胞基因组学、钙成像和电生理技术的功能基因组学研究，近期成果已发表在Journal of Clinical Investigation（2025），Nature Communications（2025 已接受），Advanced Science（2024），Neuroscience Bulletin（2022，2023）等国际期刊。目前，实验室招聘神经生物学、细胞生物学、基因组学方向博士后，提供优厚待遇。有意者请投递个人CV和研究兴趣。
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http://doi.org/10.1172/JCI188942
制版人： 十一
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