撰文 | Qi
黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌，具有高转移倾向和较高的死亡率。据统计，仅在美国，每年就有约8290人死于黑色素瘤。其中，BRAF V600E突变是最常见的遗传变异，会导致RAS-RAF-MEK-ERK （MAPK） 信号通路的持续激活，进而驱动肿瘤的生长和扩散。目前已有多种靶向治疗此突变类型的黑色素瘤的药物获批，如BRAF抑制剂 （BRAFi） 和MEK抑制剂 （MEKi） 。尽管这些药物在初期治疗中表现出显著的疗效，能够显著延长患者的无进展生存期，但大多数患者通常在一年内就会出现耐药及疾病进展的问题。此外，免疫检查点抑制剂 （ICI） 如抗PD-1和抗CTLA-4抗体，也在黑色素瘤治疗中取得了显著进展，但仅有不到40%的患者能够从免疫治疗中长期获益，且许多患者在治疗后会出现复发或耐药。因此，如何克服靶向治疗和免疫治疗的耐药性，成为了当前黑色素瘤研究的热点问题。
近年来，研究人员发现，粘着斑激酶 （Focal Adhesion Kinase, FAK） 在多种癌症中扮演着重要角色，其激活与肿瘤的侵袭、转移和耐药性密切相关。因此，FAK抑制剂 （FAKi） 成为了潜在的抗癌药物候选，但FAKi单药疗效有限，如何将其与其他药物联合使用，成为了研究的重点【1】。
近日，来自加州大学圣地亚哥分校的J. Silvio Gutkind团队在Cancer Cell杂志上发表了文章FAK inhibition combined with the RAF-MEK clamp avutometinib overcomes resistance to targeted and immune therapies in BRAF V600E melanoma，他们发现接受BRAFi和MEKi治疗后的BRAF V600E黑色素瘤患者（尤其是耐药个体）体内FAK信号通路显著激活，BRAFi和MEKi会抑制RhoE（RND3）表达并激活RhoA-FAK-AKT信号通路，导致肿瘤细胞产生适应性耐药，因此，将上述MAPK通路抑制剂与FAK抑制剂（FAKi）联用会发挥强大的促肿瘤细胞凋亡活性，为BRAF V600E黑色素瘤患者提供了新的治疗选择。
该团队首先对BRAF V600E黑色素瘤患者的转录组数据进行分析，发现耐药患者的肿瘤组织中FAK信号通路显著激活，GSEA结果显示耐药患者的肿瘤组织中细胞外基质 （ECM） 和粘着斑信号通路相关基因表达显著上调，提示FAK信号通路可能在BRAFi和MEKi耐药中发挥重要作用。为验证这一假设，他们在体外实验中使用了多种MAPK抑制剂，包括BRAFi （vemurafenib） 、MEKi （trametinib） 和RAF-MEK抑制剂 （avutometinib） ，结果显示这些抑制剂均能显著增加FAK的磷酸化水平，表明MAPK抑制确实会激活FAK信号通路。进一步的研究表明，MAPK抑制剂会显著降低RhoE （RND3） 的表达，RhoE是一种Rho GTPase，能抑制RhoA和ROCK活性，当RhoE表达下调时，RhoA和ROCK的活性被释放，进而激活FAK和AKT信号通路，导致肿瘤细胞产生适应性耐药。免疫荧光成像和蛋白质印迹实验结果也进一步证实，avutometinib处理后的黑色素瘤细胞中，FAK在粘着斑中的积累显著增加，同时RhoA-FAK-AKT信号通路被激活。这些结果表明，MAPK抑制通过下调RhoE，激活了RhoA-FAK-AKT信号通路，进而导致肿瘤细胞产生耐药性。
基于上述发现，他们提出了一种新的联合治疗方案：联合使用FAKi与MAPKi。在体外实验中，FAKi与MAPKi联用能显著抑制黑色素瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。在体内实验中，联用能够显著抑制BRAF V600E黑色素瘤的小鼠的肿瘤生长，并诱导肿瘤消退，相比之下，单药治疗的效果有限，且肿瘤在治疗后很快出现耐药。此外，在YUMM 1.7小鼠模型中，二者联用还能显著增强抗PD-1和抗CTLA-4的抗肿瘤效果并诱导肿瘤的完全消退。
综上，这项工作揭示了FAK信号通路在BRAF V600E黑色素瘤耐药中的关键作用，提出并验证了一种新的治疗方案 （FAKi与avutometinib的联合使用） 在多种耐药模型中显著的抗肿瘤效果，为BRAF V600E黑色素瘤患者，尤其是耐药患者，提供了新的治疗选择。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.001
制版人：十一
参考文献
1. Guo, C., Che´ nard-Poirier, M., Roda, D., de Miguel, M., Harris, S.J., Candilejo, I.M., Sriskandarajah, P., Xu, W., Scaranti, M., Constantinidou, A., et al. (2020). Intermittent schedules of the oral RAF-MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma: a single-centre, open-label, phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study.Lancet Oncol.21, 1478–1488. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30464-2.
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