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T-DXd单药二线治疗HER2阳性晚期胃癌取得OS获益。
近日，第一三共宣布德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201，商品名：优赫得），在DESTINY-Gastric04（DG04）的Ⅲ期临床试验中取得积极顶线结果，对于二线HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）不可切除和/或转移性胃或胃食管连接部（G/GEJ）腺癌患者，与雷莫西尤单抗联合紫杉醇的标准疗法相比，T-DXd在总生存期（OS）的主要终点方面表现出统计学上和临床意义上的显著改善。据悉，DG04研究相关数据计划在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请DG04研究的中国主要研究者（PI）——北京大学肿瘤医院沈琳教授，从HER2阳性晚期胃癌的实际诊疗需求出发，深刻剖析这一研究成果对于临床诊疗的意义和影响。
全球HER2阳性晚期胃癌二线诊疗需求
亟待解决，中国胃癌负担尤重
胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区高发。中国人口占世界的20%，但胃癌的发病数却占近半。沈琳教授强调，中国胃癌发病比例占全球44%[1]，疾病负担尤为沉重。因此，探索晚期胃癌的有效疗法对于全球尤其是中国意义重大。自2010年曲妥珠单抗在晚期胃癌一线治疗中获得成功以来，HER2成为了胃癌治疗的经典靶点。尽管HER2阴性胃癌中发现了多种分子标志物，包括Claudin 18.2、FGFR2等，但在HER2阳性胃癌的治疗中，抗HER2治疗策略意义十分明确。沈琳教授表示，目前在晚期胃癌人群治疗选择上愈发精准，胃癌不仅是简单分为HER2阳性和HER2阴性，而是分为HER2高表达、中表达、低表达和HER2阴性的人群。在抗HER2精准治疗领域中，ADC药物、抗血管生成药物等相较于传统疗法能否带来获益，值得深入探索。
此外，晚期胃癌一线治疗失败进展后的二线患者，尤其是HER2阳性晚期胃癌患者仍存在巨大未被满足的治疗需求，临床上缺乏有效治疗选择。二线治疗以抗血管生成药物联合化疗或单药化疗为主，疗效欠佳，二线治疗中位总生存期（OS）仅为5.2-9.5个月[2-4]。沈琳教授指出，晚期胃癌二线治疗探索遭遇了接连失败，至今仅有雷莫西尤单抗联合紫杉醇疗法在二线治疗中取得OS获益，但这远不能满足目前的治疗需求。因此对于晚期胃癌二线治疗探索，特别是针对HER2阳性晚期胃癌的二线治疗亟需寻求有效治疗方案。
全球首个胃癌大型Ⅲ期HER2 ADC研究探索，T-DXd勇开先河
此前基于全球多中心Ⅱ期DG01研究，T-DXd成为国际上首个获批HER2阳性晚期胃癌适应症的ADC药物，并且这一研究重磅发布在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，受到广泛关注和报道。DG01研究[5]中，T-DXd治疗组的客观有效率（ORR）高达51.3%，疾病控制率（DCR）达到了85.7%，中位OS和中位无进展生存期（PFS）分别达到了12.5个月和5.6个月。DG04是一项全球多中心、随机对照、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估T-DXd对比雷莫西尤单抗+紫杉醇治疗接受曲妥珠单抗治疗期间或治疗后疾病进展的HER2阳性转移性或不可切除G/GEJ腺癌的疗效和安全性。
目前，历史上尚无HER2靶向药物在随机临床试验中证明对晚期胃癌二线治疗具有生存益处。沈琳教授特别指出，基于DG04研究成果，T-DXd成为全球首个、也是目前*唯一一个在HER2阳性晚期胃癌二线治疗领域取得成功的HER2 ADC，详细数据有待进一步披露。同时，T-DXd能否取代目前标准治疗还需从以下三方面进行考量：一是ORR，HER2阳性晚期胃癌因其特定的生物学特性和高度的恶性程度，其侵袭程度更强、血行转移速度更快，转移风险增加，因此在曲妥珠单抗治疗耐药后继续抗HER2治疗策略，T-DXd能否有效控制肿瘤进展十分重要。二是肿瘤进展的控制时间，如PFS和OS能否延长，从近期疗效到远期生存，对于肿瘤患者治疗意义也相当重大。三是药物的安全性，在抗肿瘤治疗过程中能否改善患者生存时间的同时，保证患者的生存状态。
DG04有望改写二线格局，
DG05探索步履不停，未来可期
DG04是T-DXd针对HER2阳性晚期胃癌的首个获得成功的Ⅲ期临床试验。沈琳教授认为，这一研究结果可能彻底改变HER2阳性晚期胃癌的治疗格局，T-DXd将有望成为新的标准治疗方案，为患者提供更有效、更安全的二线治疗新选择。沈琳教授分享了参与DG04研究的真实感受，此前，DG01研究尚未纳入中国人群，而后才在中国开展DG06桥接研究。此次中国同步参与全球多中心的DG04研究，体现了中国在肿瘤研究领域的学术水平和科研实力，也标志着中国肿瘤研究进程的加速推进。
目前，沈琳教授团队牵头开展的大型Ⅲ期DG05研究已经顺利启动，这一研究旨在探索T-DXd联合治疗方案在HER2阳性晚期胃癌一线治疗的疗效和安全性。在KEYNOTE-811研究中，确立了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗为PD-L1 CPS≥1的HER2阳性晚期G/GEJ腺癌新的一线标准治疗方案。沈琳教授表示，针对HER2阳性晚期胃癌一线治疗仍需要探索更多有效治疗选择，因此探索HER2 ADC药物联合治疗模式能否在一线治疗中带来更优的疗效和更好的安全性也值得期待。
T-DXd从晚期胃癌三线到二线再到一线，甚至在辅助和新辅助领域的研究布局全面开花。沈琳教授认为，T-DXd作为HER2 ADC药物的代表，在胃癌抗HER2治疗领域的探索中确实走在全球最前沿。沈琳教授作为研究者，表明参与DG系列的研究过程是其人生中的重要经历，同时，中国在胃癌这一领域的研究中也做出了巨大贡献。
总结
T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中的突破性进展，不仅为患者带来了新的治疗希望，也为胃癌治疗领域注入了新的活力。DG04研究的成功标志着T-DXd有望成为HER2阳性晚期胃癌二线治疗的新标准。期待详细研究数据的最终披露，为HER2阳性晚期胃癌临床实践带来革新。随着T-DXd在一线治疗、辅助治疗和新辅助治疗中的进一步探索，其在胃癌抗HER2治疗领域的潜力将被进一步挖掘，有望为HER2阳性胃癌患者带来更有效的治疗方案和更多生存获益。
*截至文章发稿日
专家简介
沈琳 教授
北京大学肿瘤医院
北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家
消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委会主任委员
长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究
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参考文献：
[1]Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[2]Im CK, Rha SY, Jeung HC, et al. A phase II feasibility study of weekly paclitaxel in heavily pretreated advanced gastric cancer patients with poor performance status. Oncology. 2009;77(6):349-357.
[3]Hironaka S, Ueda S, Yasui H, et al. Randomized, Open-Label, Phase III Study Comparing Irinotecan With Paclitaxel in Patients With Advanced Gastric Cancer Without Severe Peritoneal Metastasis After Failure of Prior Combination Chemotherapy Using Fluoropyrimidine Plus Platinum: WJOG 4007 Trial. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438-4444.
[4]Ford HER, Marshall A, Bridgewater JA, et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):78-86.
[5]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
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