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治疗方案在很大程度上取决于分类和分期
撰文：李鹏伟
我国著名作家周国平的女儿妞妞，在上世纪90年代被诊断出双眼患有视网膜母细胞瘤（RB），而当时的医疗水平有限，只能双眼摘除，由于担心女儿永远失明，在经历无数次挣扎后，周国平决定放弃抗癌治疗。
由于癌细胞扩散，最终18个月大的妞妞永远离开了世界，而作为父亲的周国平也从此陷入了深深的自责与悲痛之中，他在《妞妞》一书中曾绝望地写道“我的女儿注定活不了”。
另一位河南省太康县的女童王凤雅，在2岁的时候同样被诊断为RB。虽然有网友捐助，但是王凤雅的母亲还是放弃了治疗。最终这位不到三岁的小女孩在2018年永远离开了人世。
为何这两位都选择放弃治疗？视网膜母细胞瘤的存活率究竟如何？到底应该如何治疗呢？下面跟随小编的一起去了解这致命的“猫眼”吧
视网膜母细胞瘤存活率
RB是原发于视网膜的眼内恶性肿瘤，主要发病于6岁以下的儿童，对患儿的视力和生命均造成严重影响和威胁。
在发达国家，RB的治愈率很高，并且越来越多的患者选择了保留眼球的新疗法。
然而，在发展国家，RB的治愈率很低。有研究显示，发达国家的存活率为79%（54%-93%）[1]，而发展国家的RB存活率仅为40%（23%-70%）。这主要是因为发展国家的医疗技术水平落后，导致RB的诊治被延误。
此外，患儿父母对RB认识不足并且难以接受自己的孩子眼球摘除，因此许多最终放弃了治疗，这也造成了患儿的预后恶化。不幸的是，大多数RB发生在发展中国家，其中亚洲占53%，非洲29%。
而RB的治疗方案在很大程度上取决于RB的分类和分期。治疗的目标是尽可能挽救视力。
视网膜母细胞瘤的分类与分级
RB主要分为遗传型RB和非遗传型RB。根据“二次突变”理论，RB1是肿瘤抑制基因，RB1的双等位基因均发生突变才可使该基因失活并启动RB生长。
对于遗传型RB，第一次RB1基因突变（M1）发生于包括生殖细胞在内的几乎所有细胞中，也就是说患儿在出生时已经发生过第一次突变，当其他部位发生第二次突变（M2）时，肿瘤生长被启动。
因此遗传型RB不仅见于双眼RB，还可见于松果体等眼外组织。而在非遗传型RB中，98%患者仅在视网膜细胞中发生RB1基因的二次突变，因此非遗传型RB以单眼RB多见（图1）。
图1 遗传型RB，heritable retinoblastoma；非遗传型RB，Non-heritable retinoblastoma。N=遗传学正常。RB1+/+，双等位基因正常。M1=RB1突变一次。RB1+/-，等位基因一个正常、一个突变。M2=RB1突变两次。RB1-/-，双等位基因均突变[2]
视网膜母细胞瘤国际分期主要根据其肿瘤大小和对外浸润：
A期：肿瘤直径或厚度≤3㎜，远离重要组织。
B期：肿瘤直径＞3㎜；或者肿瘤距离黄斑≤3㎜；或者肿瘤距离视盘≤1.5㎜；或者视网膜下积液局限于肿瘤基底部3㎜内。A、B期的RB瘤体细小扁平、半透明或发白，除了散瞳查眼底通常很难被发现。
C期：C1，视网膜下种植瘤距原发肿瘤≤3㎜；C2，玻璃体种植瘤距原发肿瘤≤3㎜；C3以上二者距原发肿瘤均≤3㎜。
D期：Ｄ1，视网膜下种植瘤距原发肿瘤＞3㎜；D2， 玻璃体种植瘤距原发肿瘤 ＞3㎜；D3，以上二者距原发肿瘤均＞3㎜。
E期：肿瘤占眼球50%以上；或出现新生血管性青光眼；或前房、玻璃体、视网膜下出血；或肿瘤侵犯视神经、脉络膜、巩膜、前房、眼眶。
C期以后RB肿瘤逐渐增大，患儿主要表现为“白瞳症”、视力下降，一些患者由于视力极差导致废用性斜视[3]（图2）。
值得注意的是，在检查患儿之前，对家族病史采集也是十分重要的。患儿如果是RB阳性家族史，即使单眼发病，也应高度怀疑遗传性RB。
对于所有RB病例，建议进行基因检测，此外还应进行增强磁共振成像（MRI）检查松果体母细胞瘤，以及眼球、视神经是否被侵犯。
图2 RB的分期和临床表现。IIRC=视网膜母细胞瘤国际分期，包括A-E五期(A)。B，左图为加拿大的RB患儿，其母亲用手机拍照时发现白瞳症后及时就医。右图为肯尼亚RB患儿，由于肯尼亚医学水平落后于加拿大，导致RB诊断被延误，肿瘤已经浸润、突出于眼眶。
视网膜母细胞瘤的治疗
RB的常用治疗方式包括全身静脉化疗（IVC）、动脉内化疗（IAC）、玻璃体腔注射化疗、巩固治疗、放疗以及眼球摘除术。
全身静脉化疗（IVC）是治疗RB的重要手段。目前的治疗方案通常是全身药物化疗使肿瘤缩小，最常用的治疗方案包括三种药物——长春新碱、依托泊苷和卡铂。
目前IVC的适应症主要包括双眼RB患者、视网膜母细胞瘤家族史、怀疑有视神经或脉络膜侵犯的病例（图3）。
图3 RB的全身静脉化疗（IVC）。1例4个月大的患儿被诊断为右眼B期RB(a)，接受了6个周期的标准剂量IVC，(b)在治疗过程中联合了经瞳孔温热疗法以巩固疗效，治疗后肿瘤完全消退，最终留下扁平的疤痕（黑色箭头）。(c)左眼被诊断为D期RB，治疗后消退，并在黄斑区留下较小的钙化瘢痕(d)。
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RB的治疗仍在不断发展，保护患儿生命、预防转移是其主要目标，其次是保存眼球，最后是进一步保存视力，这在全球已经达成共识。
相信在不久的将来，这些治疗策略会不断改进并在发展中国家推广，最终全球RB的治愈率会无限接近100%。
参考文献：
[1] AnconaLezama D, Dalvin LA, Shields CL. Modern treatment of retinoblastoma: A 2020 review. Indian J Ophthalmol. 2020;68(11):2356-2365.
[2] Dimaras H, Kimani K, Dimba EA, Gronsdahl P, White A, Chan HS, Gallie BL. Retinoblastoma. Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1436-46.
[3] 朱柯宇,刘春,王露瑶,段俊国. 视网膜母细胞瘤的治疗进展[J]. 现代肿瘤医学,2023,08:1563-1567.
本文来源：医学界眼科频道
责任编辑：叶子
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