病例简介
患者，女性，25岁，日前因胸痛复诊。患者于一年前因胸膜炎胸痛放射至背部首次至急诊就诊，心电图检查示窦性心动过速，炎症标志物升高：C-反应蛋白25.2 mg/dL（正常值<0.9 mg/dL）、红细胞沉降率27 mm/h（正常值0-20 mm/h）。超声心动图显示中等量环形心包积液，诊断为急性心包炎。初始治疗方案为：秋水仙碱0.6 mg每日两次+布洛芬800 mg每日三次，同时限制心率低于100次/分。
使用该方案后患者症状缓解，但尝试减少布洛芬剂量导致患者胸痛复发并伴有炎症标志物升高。后续检查显示，超声心动图提示心包积液接近消退，但心脏磁共振成像（CMR）仍显示心包持续中度延迟钆增强（图1）。
在讨论后续治疗方案时，由于有恶性肿瘤家族史（患者母亲和外祖母分别在21岁和18岁时患宫颈癌，祖母和姨妈患乳腺癌），患者对白介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）（anakinra）表示担忧。然而，患者接受了适龄癌症筛查，并计划接受进一步的遗传学评估。
图1. 该患者开始IL-1ra治疗前的CMR检查：初始CMR矢状图的相位敏感反转恢复序列显示心包增厚和环形心包积液（治疗前，A）和中度延迟钆增强（非甾体抗炎药和秋水仙碱治疗后，IL-1ra治疗前，B）。箭头描绘心包。
下一步你会怎么做？
A. 继续目前的治疗方案，待标志物及CMR显示好转后逐渐减量
B. 启用IL-1ra，实际疗程短于当前推荐疗程，同时逐步减停当前治疗方案
C. 启用IL-1ra，实际疗程按当前推荐疗程，同时逐步减停当前治疗方案
D. 行心包切除术
临床诊断：
慢性复发性心包炎
讨论与解析：
可减少类固醇使用的IL-1ra（如阿那白滞素[Anakinra]、利纳西普[rilonacept]）的出现改变了慢性复发性心包炎（ChRP）的治疗格局。尽管IL-1ra可靶向抑制IL-1α/IL-1β通路，但其潜在的长期恶性肿瘤风险会影响治疗决策，尤其是对于近期罹患癌症或有癌症家族史的患者。值得注意的是，AIRTRIP和RHAPSODY两项临床试验均排除了近5年内有癌症病史的患者，这使得数据外推颇具挑战，也给临床医生和患者在这一背景下使用IL-1ra治疗方案带来了不确定性。
这些担忧主要源于IL-1在癌症生物学中的双重作用。虽然IL-1最初被认为具有促肿瘤效应，但在某些情况下，IL-1可能反过来抑制癌症的发展。联合抑制IL-1α/IL-1β可能会放大这一效应，但目前缺乏临床证据来验证这些细胞层面的担忧。Fleischmann及其同事关于阿那白滞素治疗类风湿关节炎的综述显示，由于全身炎症反应减轻，长期恶性肿瘤风险降低。尽管该队列研究中淋巴瘤和黑色素瘤的发病率有所增加，但与阿那白滞素的因果关系仍无定论。虽然目前尚无没有明确的指南建议支持在接受IL-1ra治疗的患者中进行这类特定癌症的常规筛查，但对于具有显著危险因素的患者应予以特别考量。
Bilal及其同事系统回顾了与长期使用IL抑制剂相关的恶性肿瘤风险，提示恶性肿瘤风险随治疗时间延长而增加。Schumacher及其同事对包括使用利纳西普在内的相关研究进行的分析，报告了II期和III期试验中前列腺癌和腿部鳞状细胞癌的孤立病例。RHAPSODY试验中也报道了1例鳞状细胞癌病例。值得注意的是，上述事件均无需终止治疗。
基于现有证据，长期使用IL-1ra似乎不会显著增加恶性肿瘤风险。但研究结果的普遍适用性存在局限性，例如随访时间不足（长期抑制IL-1可能会诱发有遗传易感性个体的癌症）。虽然恶性肿瘤的诊断可能受到随访时间的限制，但在针对冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）患者进行的72-96周利纳西普治疗的开放标签研究中，未报告恶性肿瘤病例。目前尚难确定IL-1ra在此类情况下是诱发癌症还是仅作为无关因素。
对于既往有恶性肿瘤病史的患者，建议与肿瘤科医师共同决策。这有助于权衡未治疗的ChRP风险与癌症复发风险。由于数据有限，难以评估IL-1ra治疗对癌症复发的影响，尤其是对频繁发作的患者。然而，在某些情况下，肿瘤科会诊对评估复发风险及增强合适患者使用IL-1ra的信心具有重要价值。
然而，对于有癌症家族史的患者，即使疑似有遗传综合征（如本病例患者），上述建议可能并不适用。如果遵循特定癌症筛查指南，则可以向有需要的患者提供关于IL-1ra治疗复发性心包炎的合理建议。对于超疗程治疗，需根据筛查发现的可疑病变进展与当前心包炎状态进行个体化评估。此外，对遗传易感人群采取癌症预防措施，可能会增加处方IL-1ra的信心。
参考答案：C
患者结局：
进一步基因检测未发现序列变异。经医患共同决策后启用利纳西普治疗，患者在10周内成功停用布洛芬和秋水仙碱且症状未复发。治疗期间，患者体力活动增加，CMR检查显示心包强化征象减轻。持续密切监测癌前病变（尤其是乳腺癌和宫颈癌），治疗1年后未发现相关异常。
疾病概述——复发性心包炎
心包炎是最常见的心包疾病，也是常见的非缺血性胸痛病因之一。通常患者经非甾体类抗炎药（NSAID）和秋水仙碱治疗后病情良性且无复发，但仍有部分患者可能复发，甚至发展为缩窄性心包炎或心包填塞。
复发性心包炎是指临床缓解至少4-6周后再次出现心包炎症状。首次复发后，患者再发作风险高达50%，此类患者因胸痛、身心健康受损、睡眠障碍和工作活动减少等，其生活质量显著降低。复发性心包炎通常与异常的先天免疫反应相关，可能是由于NLRP3炎症体复合物的不适当激活，这是一种在感染或组织损伤时形成的多蛋白复合物。NLRP3炎症体激活后会释放促炎细胞因子，可能导致心包炎复发。抑制NLRP3炎症体或其下游细胞因子可以减弱这种反应。
复发性心包炎可能没有特征性心电图变化或心包积液；炎症标志物，如红细胞沉降率和CRP水平升高也支持诊断；CMR检查显示心包延迟钆增强或T2加权信号强度增加。
心包炎的治疗方法包括NSAID、秋水仙碱、皮质类固醇和其他类固醇保留剂、IL-1ra、心包切除术等。对于NSAID和秋水仙碱无反应的症状性复发性心包炎患者，可使用泼尼松（0.25-0.5mg/kg）治疗。多次复发性心包炎患者的病程可能持续数年或更长时间，通常采用皮质类固醇治疗，而IL-1ra可用于特定患者，作为减少类固醇用量的治疗策略。在某些患者中，IL-1ra优于皮质类固醇治疗。IL-1ra（如阿那白滞素和利纳西普）适用于多次复发性心包炎且对秋水仙碱耐药或皮质类固醇依赖的患者。其中，利纳西普已获得国家药品监督管理局批准，用于成人和12岁及以上青少年复发性心包炎的治疗并降低心包炎复发风险。
信源：
1.Saraswati U, Bhalla JS, Klein AL. Recurrent Chest Pain in a Young Female Patient With Family History of Cancer. JAMA Cardiol. 2025 Jan 8. doi: 10.1001/jamacardio.2024.4823. Epub ahead of print. PMID: 39774791.
2.Cremer PC,Klein AL, Imazio M. Diagnosis, Risk Stratification, and Treatment of Pericarditis: A Review. JAMA. 2024;332(13):1090–1100.
3.Kumar S, Khubber S, Reyaldeen R, Agrawal A, et al. Advances in Imaging and Targeted Therapies for Recurrent Pericarditis: A Review. JAMA Cardiol. 2022 Sep 1;7(9):975-985. doi: 10.1001/jamacardio.2022.2584. PMID: 35976625.
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