在一项I期临床试验中，9名成人肾癌患者接种了靶向新生抗原的个性化癌症疫苗治疗。在所有9名患者中，疫苗均产生了免疫反应。尽管所有患者均有高复发风险，但在试验期间无人癌症复发。
新生抗原（neoantigen）来源于肿瘤特异性突变，是T细胞介导的抗肿瘤免疫的重要靶点。基于新生抗原的个性化癌症疫苗（personalized cancer vaccines, PCVs）是癌症领域的热门研究方向。
来源：Nature
2月5日，来自Dana-Farber 癌症研究所等机构的科学家们在Nature杂志发表了该领域的一项里程碑进展。在一项I期临床试验中（NCT02950766），9名III期或IV期肾透明细胞癌（肾癌的一种）患者在接受个性化癌症疫苗（PCV）后均产生了成功的抗癌免疫反应。个性化癌症疫苗（PCV）是在手术切除肿瘤后注射的，旨在训练身体的免疫系统识别并消除任何残留的肿瘤细胞。在数据截止时（术后中位随访40.2个月），所有患者均保持无癌状态，癌症未复发。
III期或IV期肾透明细胞癌患者的标准治疗是手术切除肿瘤。手术后可以使用免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（K药）进行免疫治疗。帕博利珠单抗诱导免疫反应，降低癌症复发的风险。然而，大约三分之二的患者仍然可能复发，治疗选择有限。
在这项由研究者发起的试验中，9名III期或IV期肾透明细胞癌患者在手术后接受了个性化癌症疫苗（PCV）治疗，其中5名患者在接受疫苗的同时也接受了伊匹木单抗（CTLA-4单抗）治疗。
这些疫苗均是个性化定制的，基于手术中切除的肿瘤组织设计并制备。研究人员分析肿瘤细胞区别于正常细胞的分子特征，这些特征被称为新生抗原，存在于癌细胞中，而不存在于身体的任何其他细胞中。
该团队使用预测算法，根据这些新生抗原诱导免疫反应的可能性来确定将哪些新生抗原包括在疫苗中。确定新生抗原，开发出疫苗后，先进行初始注射，随后再注射加强针。虽然一些患者在疫苗注射部位出现局部反应，一些患者出现流感样症状，但没有报道更严重的副作用。未观察到剂量限制性毒性。
疫苗生产过程和临床结果（来源：Nature）
治疗相关不良事件总结
来源：Nature
疗效方面，研究小组发现，疫苗在三周内诱导了免疫反应，所有患者都产生了针对PCV抗原（包括VHL、PBRM1、BAP1、KDM5C和PIK3CA的肾透明细胞癌驱动突变）的T细胞免疫应答，疫苗诱导的T细胞数量平均增加了166倍，且这些T细胞在体内保持高水平长达三年。体外研究也表明，疫苗诱导的T细胞对患者自身的肿瘤细胞有活性。
疫苗诱导T细胞扩增和抗肿瘤反应（来源：Nature）
“这种基于新生抗原的疫苗有助于诱导针对癌细胞的免疫反应，其目标是提高靶向疗效，减少脱靶免疫毒性。” 共同领导该研究的Toni Choueiri博士说道。
参与该研究的Patrick Ott博士表示：“我们观察到疫苗诱导的T细胞快速、大量和持久的扩增。这些结果支持针对低突变负荷的肿瘤开发个性化新生抗原疫苗的可行性。”
专家点评
纽安津 创始人、董事长
陈枢青教授
陈枢青教授，博士生导师，现任浙江大学药学院精准医学与生物技术药物研究室名誉主任，兼任中国药理学会药物基因组学专业委员会常委、浙江省药学会生化药物专业委员会名誉主任委员、《药学学报》和《中国药学杂志》编委等职；在国内外发表Cell, Nature Communications, Advanced Materials, Biomaterials, PNAS等论文240篇，主编、参编书和教材16部，其中4部英文著作。2016年创办了杭州纽安津生物科技有限公司，开发的新生抗原个体化肿瘤疫苗已经获得中国CDE和美国FDA的IND批准。
医药魔方Pro：发表在Nature杂志上的这项新成果有何突破点？
陈枢青教授：最新研究成果表明，新生抗原靶向的个性化癌症疫苗（PCV）于高危肾细胞癌（RCC）的治疗进程中，展现出超乎寻常的免疫原性，其能够精准锚定关键的驱动突变位点，通过激活机体的免疫系统，高效诱导特异性抗肿瘤免疫应答。在整个随访周期内，所有接受该疫苗接种的患者均未出现复发迹象，这一极具说服力的结果，有力地彰显了 PCV 作为 RCC 有效辅助治疗手段的巨大潜力，为肾细胞癌的临床治疗开辟了崭新的免疫治疗路径 。
此前，PCV 已在黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症的术后防复发辅助治疗中，凭借其独特的免疫调节机制，取得了令人瞩目的疗效。而此次论文中关于肾细胞癌（RCC）的治疗成果，尚属首次公开报道。肾细胞癌通常具有体细胞突变负荷较低、肿瘤微环境呈现显著免疫抑制状态的特征，这使得常规的免疫治疗手段往往难以取得理想效果。在此背景下，本次研究成果意义重大，进一步证实了个体化肿瘤疫苗具有广泛的肿瘤普适性，能够突破肿瘤微环境的免疫逃逸机制，为更多种类的癌症患者带来治疗曙光。
除此之外，该研究还有另一重要贡献，即再次证实了多肽疫苗在激活机体 T 细胞免疫应答方面不仅疗效卓越，而且在安全性上表现突出，副作用较低，为肿瘤治疗领域提供了更为安全、有效的治疗选择，极大地推动了此类肿瘤免疫治疗从理论研究迈向临床实践的转化进程。
然而，不可忽视的是，这项研究也存在一定的局限性，主要表现为临床病例数量相对较少。未来，期待通过扩大样本量、开展多中心、随机对照临床试验等更为严谨的研究设计，对 PCV 在高危 RCC 及其他癌症治疗中的应用进行更深入、全面的探究，为肿瘤患者带来更多福祉。
医药魔方Pro：在刚刚过去的2024年，肿瘤治疗性疫苗研发取得了哪些里程碑进展？
陈枢青教授：Moderna 公司的个体化肿瘤疫苗 mRNA - 4157（V940），无疑是其中的明星产品。它与默沙东的 Keytruda（帕博利珠单抗）联合治疗高危复发恶性黑色素肿瘤的临床试验，已成功完成II期并进入III 期临床试验阶段。这一联合疗法针对的是癌症治疗中极具挑战性的领域，同时，Moderna还启动了多项III期及II/III期临床试验，包括非小细胞肺癌的术后辅助治疗临床试验、鳞状细胞皮肤癌、肾癌、膀胱癌的治疗性临床试验。
再看BioNtech 公司的个体化肿瘤疫苗 iNeST，在胰腺癌术后辅助治疗领域的探索也取得了令人关注的阶段性成果。胰腺癌，素有 “癌中之王” 的恶名，其恶性程度高、早期诊断困难，患者的 5 年生存率极低。iNeST 在术后辅助治疗胰腺癌的研究中，临床随访已经进入第四年。在免疫响应组的 8 名患者中，仅有 2 人复发，而无免疫响应组的 8 名患者中，已有 7 人复发。这一显著的对比结果，为胰腺癌的治疗提供了新的思路和方向。
国内方面，纽安津的个体化疫苗已在胰腺癌和食管癌的临床试验中观察到其疗效远胜于标准治疗方案。（论文待发表）
医药魔方Pro：纽安津的两款核心肿瘤疫苗项目iNeo-Vac-P01及iNeo-Vac-R01目前进展如何？
陈枢青教授：iNeo-Vac-P01是个体化多肽疫苗，已于2023年获得国家CDE和美国FDA的IND许可，目前正在稳步推进注册性临床试验，计划今年开展II期临床。iNeo-Vac-R01是个体化mRNA疫苗，已经完成大部分临床前研究工作，计划今年递交IND申请。
同时，基于这两个重点项目，还有多项研究者发起的临床试验（IIT）正在快速推进，并且已观察到非常令人振奋的临床数据。例如，激发抗原特异性T细胞应答的有效率高达80%；针对具有高危复发风险的胰腺癌术后患者，通过iNeo-Vac-P01治疗后，患者2年0复发、5年0死亡，明显优于标准治疗对照组（2年复发率高达48%，5年生存率只有50%）；针对胰腺癌一线治疗，通过iNeo-Vac-R01治疗后，患者1年无进展生存率为80%，1年总生存率为100%，明显优于标准治疗对照组（晚期胰腺癌一线治疗患者1年无进展生存率仅为16%，1年总生存率只有34%）。相关论文待发表。
管线推进方面，纽安津计划5年内实现首款产品商业化上市，让中国患者也能用上最先进有效的个体化药物。同时，公司将积极推进个体化mRNA疫苗、个体化新生抗原T细胞以及自组装多肽疫苗等各类品种的临床试验，真实满足各类癌种患者的临床需求。
医药魔方Pro：过去一两年，关于肿瘤治疗性疫苗研发，有哪些新的思考？
陈枢青教授：近年来，不断涌现的研究证据有力地表明，个体化肿瘤疫苗在术后辅助治疗中展现出卓越成效。一系列临床试验充分验证了其广泛的适用性，不仅在体细胞突变较为丰富的黑色素瘤等癌种中表现出色，在体细胞突变数量相对较少的肾细胞癌等癌种里同样效果显著。这一领域具备巨大的潜力，极有可能孕育出重磅炸弹级别的新药，拥有不可估量的社会价值与经济价值。
然而，研发过程也面临诸多挑战。由于需要针对每位患者开展大规模的基因组和新生抗原分析，这一过程高度依赖AI对海量原始生物数据的采集与处理，技术门槛极高。自2017年Nature杂志首次报道个体化肿瘤疫苗后，全球众多研究团队纷纷投身于这一领域的角逐。但目前能够实现快速推进的，仍局限于头部的几家企业。这是因为AI计算具有典型的“赢者通吃”特性，数据积累越雄厚，计算结果就越精准；而计算越精准，就越能吸引和积累更多的数据，形成强者愈强的局面。
值得欣喜的是，随着研究的持续深入与经验的不断积累，针对这种为单一患者定制独特分子实体药物的监管技术也在逐步走向成熟。美国FDA和中国CDE率先在该领域积极探索，成功制定出确保药物安全有效的技术标准，为个体化肿瘤疫苗的发展注入了强大动力，进一步加速了其临床应用的进程。
不可忽视的是，为单个患者进行大数据计算和AI分析，进而定制不同分子实体的新药，高昂的成本成为了阻碍其广泛应用的一大难题。不过，随着机器人技术的飞速发展以及小型化自动制造设施的创新设计，未来有望逐步降低制造成本，使个体化肿瘤疫苗能够惠及更广泛的群体，造福更多患者 。
医药魔方Pro：资本寒冬下，创新药领域多个技术赛道遇冷。肿瘤治疗性疫苗赛道，从哪些维度可以给投资者信心？
陈枢青教授：近年来，资本寒冬席卷全球，这并非偶然，而是全球经济周期性波动的必然规律，同时又受到国际地缘政治因素的推动，与人类疾病谱的变化以及生物科学的发展并无直接因果关联。因此，资本寒冬或许会在一定程度上延缓创新药领域的进展，但绝不会改变其发展的大方向。
回顾寒武纪时期，众多新型生物应运而生，它们或长久繁衍，或短暂绽放，其命运皆取决于对环境的适应能力。个体化肿瘤疫苗的研究，堪称理论驱动研究的典型范例。从体细胞突变理论的提出，到新生抗原理论的完善，再到临床实践中寻求适宜的应用场景，这一研究路径与诸多以临床需求为出发点的研究截然不同。对于后者，一旦临床数据不佳，往往意味着研究者所提出的科学假设存在漏洞，相关赛道便会陷入低谷，只能等待新的科学理论诞生后重新出发。而理论驱动的研究，其科学基础建立在坚实的底层逻辑之上，通常不存在根本性问题，关键在于能否精准找到临床应用的切入点，能否让患者真正受益。越来越多的临床研究也已证明，个体化肿瘤疫苗的前景十分广阔。
成功并非源于运气，而是顺应时代大势。人类医学发展大致可划分为三个阶段：传统医学、现代医学和未来医学。传统医学以经验为核心，它是人类长期生活经验的积累，医生凭借丰富的经验进行诊断和治疗。现代医学则以科学为基础，涵盖解剖学、生理学、生物化学等诸多领域，药物研发依赖实验验证，循证医学和统计学为其提供支撑。那么未来医学又将何去何从？如今，简单疾病大多已有成熟的治疗方法和药物，而复杂难治性疾病则需要借助组学大数据、人工智能等前沿技术，精准医学正是未来医学的发展方向。个体化肿瘤疫苗，正是顺应这一大势的积极探索。
投资的本质，便是投资未来。更何况，个体化肿瘤疫苗已通过众多临床试验，充分证明了其临床适应性，展现出巨大的发展潜力。 肿瘤是复杂的个体化疾病，应该用个体化治疗手段才最有效。未来3-5年，一定会有多款个体化肿瘤疫苗获得监管批准上市，很快这个领域将迎来爆发式发展。
参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08507-5
[2]https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2025/cancer-vaccine-shows-promise-for-patients-with-stage-iii-and-iv-kidney-cancer
[3]https://www.nature.com/articles/d41586-025-00308-8
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