肺栓塞后综合征（post-PE syndrome）是指急性肺栓塞在充分治疗至少6个月后，仍有持续存在的症状或症状加重、功能受限或心肺功能受损，且这些症状并非由其他合并症引起。目前，在诊断和治疗该综合征方面仍存在挑战，且常被低估和治疗不足。近日，《Mayo Clinic Proceedings》发表的相关综述对肺栓塞后综合征的流行病学、病理生理学和临床特征进行了汇总，并详细描述从影像学检查到管理策略的全方位内容，旨在提高对该综合征的认识，为临床管理提供参考。
图1 肺栓塞后综合征的发展、检查、诊断及结局
流行病学
肺栓塞是第三大常见的心血管急症，约30%~50%的急性肺栓塞幸存者会有长期症状，如运动性呼吸困难、心肺功能下降、6 min步行试验距离减少和生活质量降低等，但肺栓塞后综合征的真实发病率目前尚未明确。
肺栓塞后综合征与年龄、合并症、体重指数（BMI）、吸烟史、肺动脉高压、右心室功能降低和肺血管阻塞有关。
肺栓塞后综合征可分为持续性慢性血栓患者（慢性血栓栓塞性肺动脉高压 [ CTEPH] 及慢性血栓栓塞性疾病 [ CTED]）和无慢性血栓两类。CTEPH被定义为经影像学证实存在慢性血栓栓塞的毛细血管前肺动脉高压（平均肺动脉压[mPAP]≥20 mmHg，肺血管阻力[PVR]>2 Wood 单位）。CTED被定义为有症状的慢性血栓栓塞，静息血流动力学正常；这些患者可能患有运动诱发的肺动脉高压或通气功能障碍。
在肺栓塞幸存者中，CTEPH的发病率为2.3%，风险因素包括无原因的肺栓塞和诊断延迟，同时慢性疾病也可能增加CTEPH风险。大约10%的CTEPH患者有血栓形成倾向，25%的CTEPH病例发生在既往无症状性肺栓塞的情况下。CTED 发病率不明，有研究显示12.6%的肺栓塞患者有相关症状。
大多数肺栓塞后综合征患者没有慢性血栓的证据。症状可能是由于持续的右心室功能障碍（心脏损害）或失调（功能障碍）引起。
病理生理学
肺栓塞通常由腿部深静脉血栓引起，这些血栓迁移至肺动脉，引发急性肺栓塞PE。患者的血流动力学状况差异较大，可能无明显改变或出现紊乱。严重程度取决于右心室（RV）对肺动脉压力和肺血管阻力（PVR）增加的反应。严重的RV功能障碍会减少左心室前负荷，影响心输出量和冠状动脉灌注，同时导致RV输出量减少和通气/血流（V/Q）不匹配，引发缺氧，这是急性PE症状和血流动力学异常的原因。
肺栓塞患者通常需要进行抗凝治疗，但仍有15%~50%的患者可能发展成慢性血栓，纤溶功能受损后，血栓重塑异常，导致肺血管持续阻塞。
CTEPH可由慢性血栓栓塞导致肺血管阻力增加和肺动脉高压；CTED 病理过程相似但较轻。此外，右心室功能障碍、身体机能下降也参与了肺栓塞后综合征的发生。
在CTEPH和CTED患者中，均可看到残留血栓的高负担。CTEPH可导致肺血管阻力增加和肺动脉高压；CTED 病理过程相似但相对较轻。
此外，右心室功能障碍、身体机能下降也参与了肺栓塞后综合征的发生。系统综述显示，约18%的患者在肺栓塞后平均6个月仍有持续的右心室功能障碍，约33%的患者在肺栓塞后平均40个月有功能受限。
临床特征及诊断
新版欧洲心脏病学会（ESC）肺栓塞指南将急性肺栓塞分为低、中、高三个风险等级，以指导治疗。合理的风险分层有助于确定适当的治疗方案。高危患者可应用全身溶栓和导管介入治疗等进行先进治疗策略；低危患者无需进行先进治疗策略；目前进行的多项随机试验正在评估中危患者能否在先进治疗中获益。
图2 急性肺栓塞6个月后出现持续性症状或新症状患者的评估方法流程图
急性肺栓塞患者的症状多在6个月内缓解，但部分患者可能会持续存在症状和功能限制。CTEPH可能隐匿发病，仅有非特异性症状或轻微症状，但晚期可表现为右心衰竭和肺动脉高压，伴有水肿、咯血等症状。对于已进行≥3个月抗凝治疗的患者，若右心导管检查发现平均mPAP≥20 mmHg，PVR>2 Wood 单位，同时影像学检查（即肺通气/灌注显像[V/Q]、CT血管造影、动态对比增强磁共振成像、数字减影血管造影）显示存在灌注缺损，即可作出诊断。
CTEPH患者肺毛细血管楔压通常较低，但伴有左心衰竭者可能升高。有症状且在影像学检查显示存在明显血管闭塞性疾病，但静息血流动力学正常的患者属于CTED，可能在外科或介入治疗中获益，并且需要CTEPH/肺动脉高压转诊中心的专业知识来指导治疗。
2019版ESC肺栓塞指南建议急性肺栓塞后进行3~6个月随访，以评估CTEPH风险因素和症状，在此期间患者应持续进行抗凝治疗。对于有症状（呼吸困难或功能受限）或存在＞1个CTEPH风险因素者应行经胸超声心动图检查（TTE），以进一步进行风险分层。除TTE检查结果外，还可根据BNP水平、心肺运动试验（CPET）结果和CTEPH风险因素等进行CTEPH风险评估。高风险患者应进行V/Q扫描，阳性患者需转诊至肺动脉高压/CTEPH中心进行治疗，疑似CTEPH患者需应用右心导管检查进行有创评估。
影像学检查显示慢性血栓，但不符合CTEPH血流动力学诊断标准的患者，应考虑行运动右心导管检查评估CTED。
心肺运动试验也是肺栓塞后综合征患者较为有效的诊断工具之一，一级心肺运动试验是非侵入性检测，可监测运动时的心率、血压和气体交换，帮助评估整体功能状态，识别潜在原因；二级心肺运动试验通过放置动脉导管直接测血液中的氧气、二氧化碳和pH水平，可改善持续肺动脉高压患者的血流动力学状况、6min步行试验距离和世界卫生组织（WHO）功能分级。
肺栓塞后综合征管理
肺栓塞后综合征的管理需根据患者的具体病理状态，权衡风险，选择合适的治疗策略，以下是针对不同情况的治疗建议：
图3. 肺栓塞后综合征患者的管理流程图
01
CTEPH
1）手术治疗：肺动脉内膜切除术（PEA）是CTEPH的首选治疗方法，可显著改善PVR和右心功能。
2）介入治疗：对于无法手术或手术风险较高的患者，肺血管球囊成形术（BPA）是一种有效的替代方案。
3）药物治疗
①对于CTEPH患者，即使接受PEA或BPA后，也推荐长期抗凝治疗。对于CTED患者，抗凝治疗的效果尚不明确，但可在症状持续且影像学提示血栓栓塞性疾病时考虑。
②靶向药物：推荐使用针对肺动脉高压（PAH）的药物进行治疗，如利奥西呱（Riociguat）、波生坦（Bosentan）和马昔腾坦（Macitentan）。这些药物可改善PVR和运动耐量。
③其他药物：前列腺素类似物（如曲前列尼尔）和磷酸二酯酶-5抑制剂（如西地那非）也可用于CTEPH患者。
4）移植治疗：对于药物和手术均无效的CTEPH患者，可考虑肺移植或心肺联合移植。
02
慢性血栓栓塞性疾病（CTED）
1）肺康复：肺康复是CTED患者的重要治疗选择，可改善运动耐量和生活质量。
2）手术和介入治疗：对于症状严重的CTED患者，可考虑PEA或BPA，但需根据个体情况权衡风险和潜在益处。
03
其他肺栓塞后综合征
1）药物治疗：对于不符合CTEPH或CTED标准的患者，目前不推荐使用PAH靶向药物。必要时可使用利尿剂和氧疗来改善症状。
2）肺康复：对于非CTEPH或CTED的患者，肺康复是有效的治疗选择。研究表明，肺康复可改善患者的运动耐量、生活质量，并减轻疲劳感。即使存在右心室功能障碍，肺康复也能改善呼吸困难的症状。
04
预防措施
目前正在进行的研究正在探讨导管引导溶栓治疗在预防肺栓塞后综合征中的作用。例如，超声辅助导管溶栓（USCDT）技术结合了超声对血栓的机械破坏作用，较传统导管溶栓更具优势。相关试验结果将为未来的预防策略提供重要依据。
结语
肺栓塞后综合征的临床表现多样，从轻微的功能状态下降和持续呼吸困难到严重的CTEPH。现有证据显示，肺栓塞后综合征是一个多因素过程，可能涉及右心室功能损害、肺动脉压力升高、呼吸效率降低和身体机能下降等因素。患者可进行TTE、肺部影像学检查、心肺运动试验和右心导管检查等以明确诊断。尽管CTEPH的治疗已经相对明确，但对于CTED和其他亚型的最佳管理策略仍需进一步研究。
医脉通编译自：Kajal P. Shah, Christopher Lee, Robert D. McBane, et al. Post–Pulmonary Embolism Syndrome—A Diagnostic Dilemma and Challenging Management. Mayo Clinic Proceedings. 2024;99(12):1965-1982
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