大咖荟客室 | 陆明教授：神经内分泌肿瘤领域新药进展

尽管全球抗肿瘤新药研发进展迅速，但主要集中在发病率较高的肿瘤类型，如肺癌、胃癌和结直肠癌等。对于发病率较低的神经内分泌肿瘤，研发机构的关注度相对较低。然而，值得庆幸的是，国内专注于神经内分泌肿瘤的专业医生正积极推动这一领域的发展，使得一些药物开始在神经内分泌肿瘤的临床试验中得到应用。

我们邀请北京大学肿瘤医院/北京高博医院消化肿瘤内科主任医师陆明分享了2025年神经内分泌肿瘤领域值得期待的新药进展，揭示神经内分泌肿瘤治疗的前沿动态，为广大患者带来了新的治疗希望与选择。

神经内分泌肿瘤的治疗现状

神经内分泌瘤（NET）

对于起源于胃肠胰腺神经内分泌瘤（PanNET），我们有多种治疗选择，包括奥曲肽、兰瑞肽、依维莫司、舒尼替尼等。此外，索凡替尼、卡培他滨、替莫唑胺以及肽受体放射性核素治疗（PRRT）也是重要的治疗手段。起源于肺的神经内分泌瘤（LungNET），可用的药物就很少了。

神经内分泌癌（NEC）

神经内分泌癌（NEC）的治疗选择更为有限，对于NEC，CACA指南推荐以铂类为主的联合化疗方案，一线方案包括依托泊苷+顺铂（EP）、依托泊苷+卡铂（EC）以及伊立替康+顺铂（IP）。

神经内分泌肿瘤新药进展

免疫治疗

免疫治疗已经成为多种肿瘤治疗的主要方式之一，但对于神经内分泌肿瘤，其应用情况较为复杂。神经内分泌肿瘤分为分化良好的神经内分泌瘤和分化较差的神经内分泌癌。在这两类肿瘤中，免疫治疗并不是常规推荐的治疗方式。这是因为单药免疫治疗的有效率通常不到5%，即使联合使用两种免疫药物（双免疫治疗），有效率也仅在10%左右。

然而，在某些特定情况下，免疫治疗可能对神经内分泌肿瘤患者有益。例如，在一些分化较好的胰腺神经内分泌瘤患者中，使用单药免疫治疗后，肿瘤出现了明显的退缩，甚至有患者通过单药治疗控制了肿瘤两年以上。但是临床应用中存在的问题是：我们如何将这些人群挑出来，目前我们基于既往临床研究的结果，尝试使用新的PD-L1免疫组化检测试剂盒来筛选人群。

对于非肺来源的神经内分泌癌，尽管已有一些免疫治疗药物（如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）上市，但由于单药治疗的有效率较低，研究人员正在探索各种联合治疗方案。尽管在小细胞肺癌中，联合免疫治疗已经取得了一定的疗效，但对于非肺来源神经内分泌癌，目前还没有大规模的三期临床试验数据支持其作为常规治疗。因此，免疫治疗尚未被广泛推荐用于神经内分泌癌的治疗。

靶向药：LBL-024（PD-L1/4-1BB）

LBL-024是一种双特异性抗体，通过靶向PD-L1阻断肿瘤细胞的免疫抑制通路，并有效将4-1BB共刺激定位于肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫反应。在非肺来源的神经内分泌癌单药治疗中，LBL-024显示出33.3%的客观缓解率（ORR）和51.1%的疾病控制率（DCR），远高于现有的二线治疗方案，该药物获得美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药认定，目前正在开展注册试验和一线联合EP的临床试验。

DLL3靶点药物

DLL3是近些年神经内分癌领域研发的一个热门靶点，表达于约80%的小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤，正常组织几乎不表达。针对DLL3的药物研发正在积极进行中，包括BI 764532、HPN 328和塔拉妥单抗等。这些药物在临床试验中显示出良好的疗效和疾病控制率。

首先是HPN 328，这是一种国外正在研发的药物，它在联合CD3的情况下还加了一个抗白蛋白，能增加其半衰期。HPN 328在小细胞肺癌的有效剂量组能达到39%的客观缓解率，而在其他肿瘤中也能达到46%的客观缓解率。

塔拉妥单抗（Tarlatamab）是一种双特异性T细胞接合剂（BiTE）抗体，靶向DLL3和CD3。该药物在一期的小细胞肺癌中的ORR能达到23.4%，DCR是51%。二期临床试验中，最终选择了10毫克的剂量组作为后续治疗的推荐剂量，有效率能达到30%以上。FDA于2024年5月16日批准了塔拉妥单抗用于治疗在铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌。该药物最常见的不良反应为细胞因子风暴和神经毒性，可通过对症处理控制症状。

最后是BI 764532，这是一种IgG样T细胞衔接性双特异性抗体。该药物在DLL3阳性的小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤治疗中显示出潜力。在临床试验中，BI 764532在小细胞肺癌患者中的总入组人数为150例，而在肺外来源的神经内分泌瘤患者中入组了66例。针对肺外的神经内分泌瘤，BI 764532治疗的客观缓解率（ORR）达到了26%，疾病控制率（DCR）为45%这一数据表现积极。

B7-H3靶点药物

B7-H3靶点在免疫治疗领域受到关注，因为它在多种癌症中表达，特别是在小细胞肺癌（SCLC）中。目前，针对B7-H3靶点的药物研发进展迅速，包括双特异性抗体、三特异性抗体(TCE)、抗体偶联药物(ADC)和CAR-T等。

DS-7300是一款抗体偶联药物（ADC），它衔接了化疗药喜树碱。在临床试验中，DS-7300在22例小细胞肺癌患者中显示出52.4%的客观缓解率（ORR），总生存期（OS）为12.2个月，无进展生存期（PSF）为5.6个月。

MHB088C是一种国产药物，已在北肿进行临床试验，并在小细胞肺癌中显示出61.3%的客观缓解率和93.5%的疾病控制率，这一数据优于DS-7300。预计在未来两个月内，北京高博医院也将开展针对肺外来源的神经内分泌癌的临床试验，大家可持续关注。

SEZ6靶点药物

SEZ6是一种在小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、中枢神经系统肿瘤中表达的跨膜蛋白。

ABBV-706是一种针对SEZ6靶点的药物，目前在国外处于一期和二期临床试验阶段，已显示出对小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤一定的治疗潜力，其中在小细胞肺癌中的客观缓解率达到43.8%，在非肺来源的神经内分泌肿瘤中为28%。尽管ABBV-706目前还处于早期临床试验阶段，但它在特定肿瘤类型中显示出的疗效令人鼓舞。未来，这种药物可能会成为国内外多家企业探索和开发的焦点。

Trop2和Claudin 18.2靶点药物

Trop2，全称人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（Trophinin associated protein），是一种在多种肿瘤中高表达的跨膜蛋白，尤其在神经内分泌肿瘤中的表达数据显示，NEC（神经内分泌癌）高表达率为37.1%，NET（神经内分泌肿瘤）高表达率为15.3%，胰腺和胃的高表达率分别为50%和40%。

由于Trop2在肿瘤中的广泛表达，针对该靶点的药物研发正在积极进行中，其中Trop2-ADC药物已经上市，为高表达Trop2的肿瘤患者提供了新的治疗选择。在没有其他更好治疗选择的情况下，Trop2-ADC药物可以考虑用于临床治疗。

Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，其在胃癌和胰腺癌中的表达已被广泛研究。尽管在神经内分泌肿瘤中的研究相对较少，但已有研究显示，相当一部分胃和胰腺来源的神经内分泌癌患者表达Claudin 18.2。

综上所述，Trop2和Claudin 18.2作为新兴的肿瘤治疗靶点，正在逐步展现出其在神经内分泌肿瘤治疗中的潜力。因此我们也在积极推动希望能开展相关临床试验，为未来治疗提供可能性。

积极推进，未来可期

随着新药物和治疗方案的不断涌现，神经内分泌肿瘤（NEN）的治疗前景充满希望。我们期待这些新药能够尽快完成临床试验，为患者带来更有效的治疗选择。同时，我们也将继续关注这些药物的研究进展，并努力推动它们在神经内分泌肿瘤治疗中的应用。

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