导 读
基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检有望成为早期癌症个性化临床管理的一种策略。此前，在肺腺癌中开展的LUNGCA-1队列研究、NADIM试验和非小细胞肺癌的TRACERx研究证实了术前ctDNA检测对肺腺癌患者总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）的预后能力。但早期肺腺癌的术前ctDNA水平通常低于100ppm，且游离DNA（cfDNA）变化、测序错误和意义不明克隆造血（CHIP）引起的变异也会损害ctDNA检测的敏感性。在这种情况下，ctDNA检测的检测限（LOD）在多大程度上影响ctDNA作为侵袭性疾病生物标志物的临床敏感性尚不清楚。
近日，英国弗朗西斯·克里克研究所团队领导的一项最新研究表明，利用超灵敏的NeXT Personal检测分析术前的ctDNA水平，可以有效预测肺癌患者的预后：术前ctDNA水平越低，术后患者预后越好。与ctDNA阴性的肺腺癌患者相比，术前ctDNA水平<80ppm的患者总生存率降低。该研究成果以“Ultrasensitive ctDNA detection for preoperative disease stratification in early-stage lung adenocarcinoma”为题，发表在 Nature Medicine 上。
伦敦大学学院、弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton教授表示：“检测ctDNA的液体活检有望成为早期癌症个性化临床管理的策略。早期肺腺癌的术前ctDNA检测是一个相当大的挑战，因为血浆中的ctDNA水平通常低于100ppm。”
据悉， NeXT Personal 检测 是由 美国 生物技术公司 Personalis 开发 。NeXT Personal是一种基于全基因组的tumor-informed液体活检平台，利用肿瘤全基因组测序和匹配正常DNA的优先靶标，可在1-3ppm的ctDNA下进行超灵敏的ctDNA检测，特异性为99.9%。
该检测旨在通过聚合来自更多体细胞变异靶点的信号，实现接近1ppm的LOD。NeXT Personal定制化panel是使用血浆中ctDNA（即panel中包含的肿瘤特异性突变）信噪比排序最高的前1800个体细胞变异设计的。使用panel进行基于杂交的基因组靶富集，并对血浆样本进行超深度测序，随后收集来自体细胞靶标的肿瘤来源信号，这使NeXT Personal能够实现用于疾病分层、治疗监测和MRD检测的超灵敏ctDNA检测。
该研究评估了参加英国TRACERx研究的171名早期肺癌患者的术前血浆样本。该分析中，NeXT Personal在81%肺腺癌患者（包括53%的I期患者）和100%非LUAD非小细胞肺癌患者的术前血浆样本中检测到ctDNA，检测范围广泛（阳性ctDNA检测范围，1.66-253,826ppm）。同时，NeXT Personal在57%的pTNM I期肺腺癌患者的血液中检测到ctDNA，该分期肿瘤的ctDNA很难在血液样本中检测到；在79%的pTNM II期肺腺癌患者中检测到ctDNA。
图：术前ctDNA的高灵敏度检测
研究还评估了该检测在多大程度上提高了根据临床结果对患者进行分层的能力。数据显示，NeXT Personal检测术前ctDNA阴性患者的存活率有明显改善，5年存活率为100%，ctDNA低的患者5年存活率为61.4%，ctDNA高于平均水平的患者5年存活率为48.8%。即使当ctDNA水平低于80 ppm时，许多方法无法可靠地检测到ctDNA患者时，ctDNA水平低于80ppm的存在仍然提示肺腺癌患者术后较差的结果。以上结果表明，在低于80ppm时，NeXT Personal检测具有超高灵敏度识别一组极低风险的肺腺癌患者。
图：基线ctDNA水平是OS的预后指标
在随后分析中，研究发现，与肺腺癌患者相比，非肺腺癌患者的预后与术前ctDNA水平升高之间的相关性大大降低；ctDNA水平高于非肺腺癌患者中位数与RFS降低无关，突出了非肺腺癌患者与肺腺癌患者中ctDNA与疾病生物学之间不同的关系。
准确地对癌症患者进行分层既可以最大限度地提高手术和辅助治疗后疾病治愈的可能性，又可以最大限度地降低预测预后良好的患者过度治疗的风险。已有研究表明，术前检测到的ctDNA与恶化的无复发生存和降低的生存率相关，并被认为是新辅助治疗选择的潜在标志物。该研究发现，检测到极低水平ctDNA的患者比没有检测到ctDNA的患者临床结果更差，表明有一小部分极低风险的肺腺癌患者只能通过超灵敏的ctDNA检测来明确识别。
Personalis首席医疗官兼R&D执行副总裁Richard Chen表示:“我们设计了NeXT Personal来检测早期阶段的残留或复发癌症，这项研究显示了这种超敏感检测在早期肺癌中的临床重要性。像NeXT Personal这样更敏感的检测为患者提供了更早发现和更早治疗的可能性。同样，正如在这项研究中看到的，阴性检测结果可能会让患者放心，并为避免未来不必要的治疗带来希望。”
研究团队表示， 在 该 研 究基础上， NeXT Personal 检测 将用于已经接受手术的肺癌患者，以评估 其 是否能够根据血液中的 ctDNA 水平准确预测复发风险。
论文原文：
Black, J.R.M., Bartha, G., Abbott, C.W. et al. Ultrasensitive ctDNA detection for preoperative disease stratification in early-stage lung adenocarcinoma. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03216-y
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