肥胖及相关代谢性疾病已成为全球性的公共健康挑战，给社会经济造成沉重负担【1】。母亲孕期运动作为一种改善子代代谢健康的有效干预手段，近年来引起越来越多的关注。母亲孕期运动不仅能够促进其子代棕色脂肪组织（BAT）的发育【2】，还可以调控其子代肝脏中葡萄糖代谢相关基因的表达，进而改善子代的代谢健康【3】。白色脂肪组织（WAT）既是能量储存器官，也是一个重要的内分泌器官，它可以通过分泌脂肪因子参与调控机体代谢。阐明母亲孕期运动对子代WAT代谢功能的影响，有助于更好的理解母亲孕期运动促进子代代谢健康的分子和遗传学机制，并可能为促进久坐母亲所生子代的代谢健康提供潜在干预靶点。
2025年01月31日，上海体育大学运动健康学院郭亮教授课题组在Nature Metabolism上在线发表了题为Maternal exercise prevents metabolic disorders in offspring mice via SERPINA3C的研究成果。该研究利用C57BL/6J小鼠模型揭示了孕期运动对子代代谢健康的积极影响。研究发现，孕期运动能够增强孕鼠白色脂肪组织（WAT）中SERPINA3C的表达和分泌，进而提高胎鼠循环系统中SERPINA3C蛋白的水平。SERPINA3C在胎鼠前体脂肪细胞中通过调控Cathepsin G/Integrin β1/磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/O-GlcNAc转移酶（OGT）/Tet甲基胞嘧啶双加氧酶1（Tet1）轴，促进Klf4基因启动子的DNA去甲基化，从而维持子代小鼠脂肪组织中Klf4的较高水平表达，抑制高脂饲料（HFD）喂养子代小鼠的WAT炎症、抵抗代谢紊乱。
丝氨酸蛋白酶抑制剂A3C（SERPINA3C）作为丝氨酸蛋白酶抑制因子（SERPIN）家族成员之一，是一种主要在小鼠脂肪组织中表达的分泌型蛋白。SERPINA3C能够结合包括组织蛋白酶G（Cathepsin G）和凝血酶在内的多种丝氨酸蛋白酶并抑制其活性【4】。团队前期合作研究发现，SERPINA3C缺失损害小鼠代谢稳态，加重HFD诱导的肥胖、葡萄糖耐量受损和胰岛素抵抗，这些变化与WAT的炎症和细胞凋亡密切相关。相反，小鼠脂肪细胞特异性过表达SERPINA3C则促进小鼠的代谢健康【5】。上述工作于2022年发表在Molecular Metabolism杂志。此外，SERPINA3C的沉默或异常表达与多种疾病的发生发展密切相关【4】。然而迄今为止，尚未有关于SERPINA3C在代谢表型代际传递中发挥作用的报道。
研究团队此次的研究发现，雌鼠在孕期进行有氧运动可显著缓解其子代小鼠由于HFD喂养导致的WAT炎症及代谢紊乱。通过对久坐组与运动组孕鼠的血清进行蛋白质组学分析，该团队鉴定出312种差异表达蛋白（DEPs）。在这些蛋白中，有7种与炎症相关的分泌蛋白表达上调，其中脂肪因子SERPINA3C已被文献报道具有抑制WAT炎症的功能。进一步的研究发现孕鼠运动能上调WAT中SERPINA3C的表达，并增加孕鼠及胎鼠血液中的SERPINA3C水平。胎鼠自身的Serpina3c基因表达未受影响，但孕鼠脂肪组织分泌的SERPINA3C可以通过胎盘转运进入胎鼠体内。随后在小鼠和人类细胞实验中，进一步证实SERPINA3C及其人类同源蛋白SERPINA3能穿过体外细胞模拟的胎盘屏障。这些结果表明，孕期运动诱导的SERPINA3C可能通过胎盘传递，参与改善子代的代谢健康。
为了深入研究SERPINA3C在母亲孕期运动改善子代代谢健康中的作用和分子机制，研究团队运用腺相关病毒（AAVs）分别构建WAT特异性敲低Serpina3c（AAV-shSerpina3c）或WAT特异性过表达Serpina3c（AAV-Serpina3c）的雌鼠，并将其与野生型雄鼠合笼，确认雌鼠怀孕后对其进行孕期的跑台运动。雌鼠始终被给予普通饲料喂养，其所生后代子鼠在断奶期后进行为期8周的HFD喂养。结果发现，AAV-shSerpina3c削弱了雌鼠孕期运动对HFD诱导的子代小鼠WAT炎症、肥胖、胰岛素抵抗的缓解作用。而AAV-Serpina3c能够模拟雌鼠孕期运动对HFD引起的子代小鼠WAT炎症和代谢紊乱的缓解效果。上述研究证明孕鼠WAT分泌的SERPINA3C在介导其孕期运动促进子代代谢健康中发挥重要作用。
为了深入探索母源性SERPINA3C抑制HFD诱导的子代小鼠WAT炎症的机制，团队通过分析HFD后及断奶期子代小鼠WAT抗炎因子的表达，发现子代小鼠脂肪组织Klf4的表达可能受到雌鼠孕期运动和SERPINA3C的调控。团队运用AAV敲低子代小鼠WAT中Klf4的表达，这导致雌鼠孕期运动缓解HFD诱导的子代小鼠WAT炎症和代谢紊乱的作用被显著削弱。体外细胞实验证实SERPINA3C可以促进前体脂肪细胞中Klf4基因的表达，并促进其启动子的去甲基化。SERPINA3C可以通过抑制Cathepsin G，保护整合素Integrin β1免被降解，激活PI3K信号通路，进而促进糖基转移酶OGT介导的Tet1 O-GlcNAc修饰，促进Tet1酶活性及其结合到Klf4基因启动子的水平，最终促使Klf4基因启动子去甲基化、增加Klf4的表达水平。此外，SERPINA3C在成熟脂肪细胞中也能促进Klf4的表达，并通过Klf4稳定SERPINA3C自身蛋白水平，形成正反馈回路，帮助子代小鼠更好地抵抗HFD引起的WAT炎症和代谢紊乱。
SERPINA3C介导雌鼠孕期运动促进子代小鼠白色脂肪组织（WAT）代谢健康的分子机制模式图（图源自Nature Metabolism，已获BioRender授权）。
该研究首次发现雌鼠孕期运动能上调WAT中SERPINA3C的表达，进而介导雌鼠孕期运动对子代WAT代谢健康的有益作用。研究揭示了SERPINA3C /Cathepsin G/Integrin β1/PI3K/OGT/Tet1轴在胎鼠前体脂肪细胞和成熟脂肪细胞中促进Klf4基因启动子去甲基化的表观遗传调控新机制。这一发现不仅丰富了人们对母亲运动促进子代代谢健康分子表观遗传机制的认识，还为改善静坐生活方式的母亲所生子代的代谢健康提供了潜在的干预靶点。
上海体育大学2022级博士研究生李杨为该论文的第一作者。上海体育大学运动健康学院 郭亮教授为本文的通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01213-6
制版人：十一
参考文献
1. Zhang, X.; Liu, J.; Ni, Y.; Yi, C.; Fang, Y.; Ning, Q.; Shen, B.; Zhang, K.; Liu, Y.; Yang, L.; Li, K.; Liu, Y.; Huang, R.; Li, Z., Global Prevalence of Overweight and Obesity in Children and Adolescents: A Systematic Review and Meta-Analysis.JAMApediatrics2024, 178 (8), 800-813.
2. Son, J. S.; Zhao, L.; Chen, Y.; Chen, K.; Chae, S. A.; de Avila, J. M.; Wang, H.; Zhu, M. J.; Jiang, Z.; Du, M., Maternal exercise via exerkine apelin enhances brown adipogenesis and prevents metabolic dysfunction in offspring mice.Science advances2020, 6 (16), eaaz0359.
3. Kusuyama, J.; Alves-Wagner, A. B.; Conlin, R. H.; Makarewicz, N. S.; Albertson, B. G.; Prince, N. B.; Kobayashi, S.; Kozuka, C.; Møller, M.; Bjerre, M.; Fuglsang, J.; Miele, E.; Middelbeek, R. J. W.; Xiudong, Y.; Xia, Y.; Garneau, L.; Bhattacharjee, J.; Aguer, C.; Patti, M. E.; Hirshman, M. F.; Jessen, N.; Hatta, T.; Ovesen, P. G.; Adamo, K. B.; Nozik-Grayck, E.; Goodyear, L. J., Placental superoxide dismutase 3 mediates benefits of maternal exercise on offspring health.Cell metabolism2021, 33 (5), 939-956.e8.
4. Li, Y.; Guo, L., The versatile role of Serpina3c in physiological and pathological processes: a review of recent studies.Frontiers in endocrinology2023, 14, 1189007.
5. Li, B. Y.; Guo, Y. Y.; Xiao, G.; Guo, L.; Tang, Q. Q., SERPINA3C ameliorates adipose tissue inflammation through the Cathepsin G/Integrin/AKT pathway.Molecular metabolism2022, 61, 101500.
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