*仅供医学专业人士阅读参考
前路漫漫亦灿灿，替妥尤单抗未来可期。
甲状腺眼病作为一组以眼周炎症、眶部组织重塑为主要特征的自身免疫病，使患者的身心备受打击[1]。尽管国内外对于该病的诊疗已形成一定的共识，但具体到临床实践中，依然面临重重考验。在此背景下，中国甲状腺眼病的治疗，将何去何从？
值此新春佳节，我们特别邀请南方医科大学顺德医院沈洁教授结合多年实践及临床经验，为我们带来宝贵分享。
以激素为根基的
各类治疗远未满足临床诉求
甲状腺眼病可并发于各种自身免疫性甲状腺疾病，尤其在毒性弥漫性甲状腺肿（Graves）眼病患者中最常见[1]。对于这一疾病，目前临床上最常用的治疗方法是药物治疗、眶部放疗、手术治疗等[1]。然而，尽管治疗方法多样，但由于甲状腺眼病的发病机制尚不完全明确，临床上缺乏针对性的治疗手段，因此目前大多数严重及复杂甲状腺眼病的治疗效果仍未令人满意[1]。
举例来说，糖皮质激素具有抗炎及免疫抑制作用，可用于甲状腺眼病的治疗，但其短板也不容忽视。沈洁教授直言：“目前，糖皮质激素被推荐作为中、重度甲状腺眼病的一线治疗用药[1]，但临床尚缺乏对甲状腺眼病进行精准评估的工具，这使得启用糖皮质激素的时机变得较难把握。另外，即使使用了糖皮质激素，在部分人群中也存在着不应答的情况，而且，糖皮质激素对部分眼部症状如眼球突出的改善并不明显。甚至有些患者，在使用糖皮质激素的过程中还会出现骨质疏松、胃肠道出血等副作用。总之，糖皮质激素的应用，在治疗的效果、时机的把握、患者的选择、副作用等方面，还存在很多问题。”
完善甲状腺眼病评估体系，
中国学者上下求索三十年
为了解决上述问题，以沈洁教授为代表的国内学者开始了长达三十余年的探索。沈洁教授表示：“自1989年至今，我们一直致力于甲状腺眼病的研究，在长达三十余年的实践中，我们深切地感受到，完善甲状腺眼病的评估体系，至关重要。”
众所周知，临床上已有一些常用的评分用于甲状腺眼病的评估，比如CAS评分[2]。CAS评分是基于急性炎症的典型症状（眼红、眼痛、肿胀、眼突、运动障碍等），通过10项指标间接地反映各眼眶组织的病理状态，并能预测激素治疗或放射治疗的疗效[2]。然而，CAS评分主观条目的比例较大，有时与眼病病理状态并不一致，没有明确的研究表明CAS评分值与眼部严重并发症（如复视、压迫性视神经病变）存在相关性[2]。所以在临床应用时，仍需要影像学的补充。
为完善甲状腺眼病的评估体系，沈洁教授团队在国内率先利用核磁共振检测眼外肌与同侧脑白质信号强度比值（SIR）、血清学炎症或免疫指标判断疾病活动期和预测治疗效果；根据眼外肌和球后脂肪厚度对活动期中重度患者进行分型，从而指导糖皮质激素治疗。相关研究结果被《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）》引用，并在广东省内多家大学附属三甲医院进行应用推广。
III期结果喜人，替妥尤单抗治疗效果显著，安全性佳
除了建立完善的评估体系，甲状腺眼病靶向治疗作为一种颇具潜力的新兴治疗方式，同样引起了沈洁教授的关注。
沈洁教授指出：“基于胰岛素样生长因子-I受体（IGF-1R）所诞生的靶向药物替妥尤单抗为甲状腺眼病领域带来了前所未有的改变，堪称行业内的‘里程碑事件’。而信达生物所研发的替妥尤单抗，不仅填补了国内空白，且更具经济效益。此前，我们有幸参与了信达生物替妥尤单抗的III期临床研究——RESTORE-1研究。”
该研究[3]共纳入82例患者，按照2:1随机分配到替妥尤单抗组和安慰剂组。治疗时间为24周。主要研究终点为第24周时研究眼的眼球突出应答率（即研究眼的眼球突出较基线减少≥2mm，且不伴有对侧眼眼球突出增加≥2mm的受试者百分比）。
研究结果显示：替妥尤单抗组眼球突出应答率为85.8%，安慰剂组仅为3.8%，差异具有统计学意义。替妥尤单抗组眼球突出度较基线回落2.85mm，而安慰剂组研究眼的眼球仅回落0.02mm（P<0.0001），替妥尤单抗显著改善了患者的突眼度。
复视的变化：合并II、III期研究数据进行分析，治疗24周时，替妥尤单抗组较安慰剂组复视显著改善。
甲状腺眼病CAS的变化：第24周时，替妥尤单抗组研究眼的CAS值达到0或1分的受试者百分比为83.5%，而安慰剂组为16.6%（P<0.0001），替妥尤单抗组显著高于安慰剂组。
眼球总应答率（定义为：眼球突出回落2mm同时CAS下降大于等于2分）：第24周时，替妥尤单抗组研究眼的眼球总应答率为80.2%，而安慰剂组只有3.6%，差异显著（P<0.001）。
沈洁教授提到：“在这一研究中，替妥尤单抗组不仅眼球突出应答率显著高于安慰剂组，且眼球突出度较基线回落程度达到2.85mm，这一数据可与手术治疗的效果媲美，同时83.5%的患者甲状腺眼病达到静止期状态。总之，替妥尤单抗的疗效非常突出，能够显著改善甲状腺眼病患者的眼球突出度，疾病活动程度和生活质量，且研究治疗期间，入组的患者并未出现明显的听力下降以及其他明显的副作用，整体安全性良好。”
例鉴真知，
替妥尤单抗无惧考验，实“例”非凡
在III期临床试验中，替妥尤单抗凭借良好的疗效与安全性，给沈洁教授留下了深刻的印象。如今，III期临床研究虽已结束，但谈及当时的试验过程，沈洁教授仍然历历在目。于是，沈洁教授分享了一例令她印象深刻的病例。
替妥尤单抗初始治疗案例分享
患者为中老年女性。
主诉：心慌、多汗10月，眼痛、畏光流泪3个月。
现病史：2022-07，患者无明显诱因出现心悸、多汗、消瘦，体重下降10余斤，无畏光流泪、视物重影、胀痛。完善相关检查，诊断为“毒性弥漫性甲状腺肿”，予口服药物（具体不详）对症处理。后因药物皮疹停用口服药物，2022-09-12改为行碘131放射治疗。2023-02，患者无明显诱因出现双侧眼球疼痛，表现为自发及眼球运动疼痛，伴眼睑浮肿、畏光流泪，伴眼睛干涩、眼部异物感，无视物重影，曾多次于外院就诊，予以泪道冲洗，庆大霉素氟米龙滴眼液、环孢素滴眼液等处理，患者自觉症状无明显改善，为求进一步诊治来院，门诊拟“甲状腺性眼病”收入院。
入院检查：双眼突出眼睑水平，双眼眼裂增宽，眼睑闭合不全，粗测双眼视力下降、视野正常，眼球活动正常，双上、下睑退缩，CAS评分左眼5分（双侧眼眼睑水肿、结膜充血、泪阜肿胀、眼球自发疼痛、眼球运动疼痛），右眼4分（双侧眼眼睑水肿、结膜充血、眼球自发疼痛、眼球运动疼痛）。EUGOGO为中重度（双眼眼睑挛缩＞2mm、软组织中度受累、突眼＞3mm）。双侧甲状腺未触及肿大， 质地软，无结节，无触痛，无震颤，未闻及血管杂音，双上肢平举未见震颤。
诊断：甲状腺眼病 中重度 活动期
替妥尤单抗治疗治疗结果：经替妥尤单抗治疗后，患者眼部外观、CAS评分改善，球后脂肪体积、眼外肌体积、SIR值均较治疗前明显下降（如图所示）：
突眼度：治疗前左眼20，右眼19，治疗后左眼16，右眼15.5；
CAS评分：治疗前双眼CAS评分均为6，治疗后双眼CAS评分均为0；
球后脂肪体积：左眼下降4.25，右眼下降3.14
眼外肌体积：左眼下降1.76，右眼下降2.13
SIR值：左眼下降0.88，右眼下降0.91
治疗体会：本例患者治疗前左眼SIR值2.11，右眼SIR值2.39，炎症反应较为严重，经替妥尤单抗治疗24周，患者的眼部外观、CAS评分、SIR值以及我们专科特有的磁共振所评估的球后脂肪体积、眼外肌体积，都出现了明显了改善，效果非常明显。该病例提示我们，对于甲状腺眼病患者，初始治疗即选择替妥尤单抗，可起到非常好的疗效。
指南共识力荐，
期待替妥尤单抗带来更多惊喜
目前，替妥尤单抗的疗效与安全性已被中国《甲状腺眼病诊断和治疗指南（2022年）》[4]、2022年欧洲甲状腺学会（ETA）与美国甲状腺学会（ATA）联合发布的《甲状腺眼病管理的共识声明》[5]等多部指南共识所认可，比如，ETA/ATA《甲状腺眼病管理的共识声明》就将替妥尤单抗推荐为伴有显著突眼和复视的中重度甲状腺眼病患者的首选治疗。
不过在沈洁教授看来，替妥尤单抗的使用不应局限于中重度甲状腺眼病患者。“即使是处于静止期，部分甲状腺眼病患者也会出现眼部畸形、复视、外观改变，这些患者在使用替妥尤单抗后，病情可能出现进一步的改善。在启动时机方面，目前国内外指南共识均推荐对甲状腺眼病进行尽早评估，积极干预。替妥尤单抗作为靶向药物，应当尽早启动，从而减少眼球突出和畸形的改变。关于替妥尤单抗的适用人群和启动时机，仍需要进一步探索。”沈洁教授如是说。
与此同时，沈洁教授还对替妥尤单抗的未来研究方向作出进一步指引。“在此前的案例中，部分甲亢、突眼合并促甲状腺素受体抗体（TRAb）显著增高的患者经替妥尤单抗等治疗24周后，TRAb转阴，这是TRAb的自然回落，还是由妥尤单抗所带动的，尚未可知。如开展此方面的深入研究，或许会有意外之喜。”
据悉，凭借良好的III 期研究结果，信达生物研发的替妥尤单抗预计于2025年2月在我国上市。正如沈洁教授所说：“未来，替妥尤单抗将为我国甲状腺眼病患者带来很大的福音，让我们拭目以待！”
参考文献：
[1]刘莹,朱武飞,赵雅,等. 甲状腺相关眼病的临床防治进展[J]. 中国医药科学,2023,13(21):53-56.
[2]欧路雨,何为民,王钰娇. 甲状腺相关眼病严重度分级和分期现状及存在的问题[J]. 中华实验眼科杂志,2022,40(11):1114-1118.
[3]2024 CDS精彩速递 | 替妥尤单抗：治疗甲状腺眼病的划时代新星https://mp.weixin.qq.com/s/RiLEmpl12mzWcsI3rwvzAA
[4]中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组，中华医学会内分泌学分会甲状腺学组. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）. 中华眼科杂志，2022，58(09):646-668.
[5]Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, Cooper DS, Dolman PJ, Leung AM, Mombaerts I, Salvi M, Stan MN. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022 Dec 8;11(6):e220189.
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
