2024年最后一天，安斯泰来旗下重磅药佐妥昔单抗正式在中国获批上市。这是全球首个也是目前唯一一个获批的CLDN18.2靶向药：2024年10月，佐妥昔单抗率先获FDA批准，之后又顺利登陆欧洲、日本等主要市场。
作为继HER2之后全球胃癌药物开发的热门靶点，CLDN18.2全球竞争相当激烈。据Insight数据库显示，除已获批的佐妥昔单抗外，全球还有70多款药物处于活跃状态。在这之中，国产药占据绝对主动，不仅70款药物中国产药占比近90%，另外在目前已经进展到临床Ⅲ期的7款CLDN18.2靶向药中，也全都被国产药占据。
但随着佐妥昔单抗在全球范围内率先获批，原有竞争格局被打破，拥有“集团优势”的国产药开始奋起直追。
以科济药业为例，其自主研发的靶向CLDN18.2自体CAR-T疗法——舒瑞基奥仑赛注射液，近日在治疗胃癌的中国关键II期临床试验中取得重要突破，疾病控制率（DCR）高达91.8%；信达生物最近也有大进展，其CLDN18.2抗体IBI343在日本的临床研究目前已进入Ⅲ期，有望成为全球首款CLDN18.2 ADC新药。另外，明济FG-M108、奥赛康ASKB589、恒瑞SHR-A1904、康诺亚CMG901等CLDN18.2靶向药近期也都有重大突破。
可以说，国产药当前正猛踩油门，并试图抢下在CLDN18.2靶点上首个获批的国产药，以此来打破安斯泰来一家独大的市场局面。
01
“神仙”靶点，大额BD不断
从市场反响来看，CLDN-18.2是目前为止Claudin家族中最受关注的靶点，当然，这主要是因为其在胃癌、胰腺癌、食管癌以及肺癌等多种肿瘤中的高表达。
图1.CLDN18.2在肿瘤组织的表达
据悉，在正常情况下，CLDN-18.2低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，主要作用是完成细胞间的连接，而当CLDN-18.2被激活时，又会使细胞膜功能受损，组织通透性增加，为肿瘤转移打开“方便之门”，提示肿瘤增殖分化和侵袭转移。根据研究发现，CLDN-18.2可以表达于胃癌高达60%-80%，因此被看做是胃癌治疗领域的一匹“黑马”。
这在BD层面也得到了正反馈。比如首个获批药佐妥昔单抗，其就是2016年安斯泰来豪掷14亿美元从Ganymed Pharmaceuticals收购获得。
而在近几年，国产药也开始频繁参与其中。2022年5月，Turning Point以超过10亿美元的总价获得礼新医药LM-302的部分开发及商业化权益；2022年7月，科伦博泰就SKB315与默沙东达成合作及独家许可协议，交易总额超过9亿美元；2023年2月，康诺亚和乐普共同宣布，将CMG901以超过11亿美元的总价授权于阿斯利康；2023年10月，恒瑞医药宣布与默克就其自主研发的SHR-A1904达成独家许可协议，潜在交易总额高达14亿欧元。
据动脉网不完全统计，过去2年在CLDN-18.2靶点上的BD合作已经超过25起，涉及总金额近150亿美元，并且头部MNC均有加码。
寒冬下还能如此“吸金”，这其中当然有原因。首先一点是在于市场，CLDN-18.2主要面向胃癌，而胃癌因为早期症状难以察觉，再加上五年平均生存率极低，因此药物需求巨大。根据弗若斯特沙利文预计，2024年全球胃癌药物市场规模已经增长至221亿美元，2030年将来到364亿美元。巨大的潜力市场，无疑为急需找到新增长点的药企提供了更多选择。
其次是在关键的疗效上，近年来，HER2、PD-L1、MET、FGFR-2等靶点相继发力，为胃癌治疗创造了诸多可能性。CLDN-18.2作为新靶点，也并不甘示弱，反倒有后来居上的势头，多款重磅药在临床上都有突破性表现。
图2.信达IBI343关键临床数据（图源：信达JPM大会演讲PPT）
以信达生物的IBI343为例，近日，其正式被CDE纳入突破性治疗药物品种，这是对其疗效上的绝对肯定。2024年6月，信达口头公布了IBI343在治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ AC）的临床数据，总体客观缓解率为32.3%，疾病控制率为75.8%。另外还有恒瑞的SHR-A1904，根据其最新公布数据，在G/GEJ AC治疗上，其客观缓解率和疾病控制率分别为55.6%和88.9%。
最后一点是在市场竞争上，CLDN-18.2靶点目前有且仅有佐妥昔单抗一款获批药，整个市场格局非常开放，“后来者”还有很多机会。
02
谁能拿下国内首个获批药？
事实上，随着国产药相继发力，一个疑问当前也愈发响亮，即谁能率先撞线，成为首个在CLDN18.2靶点上获批的国产药？
图3. 7款CLDN18.2临床三期靶向药（数据来源：公开资料）
从目前来看，已经进展到临床Ⅲ期的7款靶向药显然更有机会，这其中包括3款单抗药（明济FG-M108、奥赛康ASKB589、创胜Osemitamab）和4款ADC药物（礼新TPX-4589、恒瑞 SHR-A1904、康诺亚CMG901、信达IBI343）。
据悉，在CLDN18.2靶点上，单抗、双抗、ADC、CAR-T等形态百花齐放，但从临床表现和布局数量上来看，单抗地位仍然无法撼动，比如最先跑出来的安斯泰来佐妥昔就属于单抗药。国产单抗药也是如此，研发进展普遍较快，3款单抗药都是在2023年9-10月开始启动临床Ⅲ期，这明显早于同样在Ⅲ期的4款ADC药物。
当然，这主要是因为其形态特性，因为单抗是由单一B细胞克隆产生的抗体，再加上其技术路线成熟且研发成本较低，因此临床进展较快。另外在关键的疗效数据上，单抗同样有话语权，在目前已公开的CLDN18.2单抗药在治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌中，疾病控制率都在80%以上。正是因为如此，除明济、奥赛康、创胜之外，石药、君实、齐鲁、再鼎等头部药企均有加码，并且都有很大希望能拿下国内首批。
图4.CLDN18.2 ADC代表性药物临床进展（数据来源：Insight）
单抗之外，紧随其后的是ADC。从药物机制上来说，ADC可以认为是单抗联合化疗，只不过是化疗药物存在差异而已，但ADC药物在机制和组成上可能要优于单抗联合化疗的组合方案。比如由康诺亚和乐普共同开发的CLDN18.2 ADC药物CMG901，其就是由CLDN18.2单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）组成，而根据临床数据来看，其在治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌上的客观缓解率为75%，表现优异。
另外在安全性上，因为ADC是通过抗体作为“导航”，将化疗药物精准送入肿瘤细胞，因此能够减少对正常细胞的伤害，从而使治疗过程更加温和有效。这在信达IBI343身上也得到了验证，其在非头对头对比中，胃肠道不良事件、低白蛋白血症的发生率以及因不良事件停药的发生率都较低，因此被看做是全球首个开启商业化征程CLDN18.2 ADC的有力竞争者。
接着再聚焦到CAR-T，这同样值得关注。据Insight数据库显示，目前全球在研的CLDN18.2 ADC多达21款，但主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期。在这之中，进展最快的是科济CT041，早在2021年，其就公布了初步临床疗效数据，结果显示在主要是CLDN18.2中高表达的GC/GEJ患者中，ORR达到61.1%，这可以比肩某些ADC药物。
不过，随着研究的不断深入，CAR-T的弊端开始逐步显现。一方面是体现在关键临床数据上的略微下降；另一方面则是在于成本及支付能力上，CAR-T疗法的高昂费用和研发成本，与当前国内支付环境和患者经济承受能力形成了鲜明反差。
最后要提到的是双抗。事实上，在前有单抗，后有ADC，旁边还有CAR-T的市场格局下，双抗目前在CLDN18.2靶点上并没有受到太多关注。究其原因还是因为其临床开发相对滞后，以及从目前已公布的CLDN18.2双抗药物临床数据上来看，也并没有特别瞩目。但这仍然是未来一股不可忽视的力量，这主要是因为其能通过多重机制发挥抗肿瘤作用，同时在安全性上也优势明显。
不难看出，现有CLDN18.2靶向药各有利弊，至于谁能率先跑出，现目前还没有标准答案，但硬性条件已逐渐清晰。
对此，某资深人士向动脉网谈道，“一款理想的CLDN18.2靶向药应该具备两个关键性特征，一个是高安全性，这取决于分子的选择性，一旦选择性不够，就容易错误的与CLDN18.1结合，在影响药物治疗效果的同时，还会对人体带来较大副作用；另一个是高亲和力，在多数情况下，亲和力越高，药物表达能力越强，相应的抗肿瘤疗效也就越明显”。当然，临床进展层面的兑现速度以及选择同样至关重要。
03
珠玉在前，商业化向左还是向右？
从目前来看，CLDN18.2主要瞄向于胃癌，而胃癌又是一个极大的潜力市场，市场规模早已超过百亿美元，且仍在快速增长。但在该疾病领域，HER2已经率先实现了商业化，代表性药物包括罗氏的曲妥珠单抗、默沙东的派姆单抗、恒瑞的阿帕替尼以及荣昌生物的维迪妥昔单抗。
图5. 中美CLDN18.2 抗体不同适应症市场规模（图源：浙商证券）
在这之中，罗氏旗下的曲妥珠单抗表现最为强势，2024年前三季度销售额为12.44亿瑞士法郎，同比增长58%，在全球市场中占据了主导地位。国内表现突出的是恒瑞自研药阿帕替尼，2023年全球销售额突破百亿大关，来到108亿元。
因此，珠玉在前，CLDN18.2想要后来居上，需要拿出更多硬实力的同时，也要学会另辟蹊径。
首先一点是在获批速度上，要加快上市进度，抢夺市场先发优势。这一点尤为重要，对此，某资深投资人强调，“因为CLDN18.2的疾病领域远不及PD-1广泛，后来者不会有多样性的适应症选择，所以需要在速度上取胜，并以此抓住市场先机。”
其次是要尽可能地拓展更多适应症，摆脱单一市场性依赖。据悉，CLDN18.2除了高表达于胃癌，另外在胰腺癌、食管癌以及肺癌等多种肿瘤中同样可以高表达，而这都是CLDN18.2靶向药的潜在机会。以信达IBI343为例，2024年6月，IBI343正式获FDA授予快速通道资格（FTD），拟用于至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。
最后是要把握更多变现机会，包括但不限于出海或者BD、收并购等。在当前市场环境之下，创新药也在谋求更多变现机会，而从近一两年来看，出海、BD等方式备受推崇，已有不少成功案例。CLDN18.2靶向药完全可以效仿，比如在出海上，目前就有IBI343率先跨出了一步，在日本的临床研究目前已进入Ⅲ期，上市在即。另外在BD上，除现有案例之外，还有诸多大额合作正在排队之中，这主要集中在Ⅱ期靶向药，并且都有望在今年上半年兑现。
对此，某资深人士谈道，“随着市场整体收紧，当前创新药的比拼不仅仅体现在技术和临床表现上，变现能力同样至关重要，尤其是对于CLDN18.2这类新兴靶点，当前对于商业化能力的表现特别看重。所以，抓住一切变现手段及时获取现金流，并将其投入到更多适应症的开发，显然是更加理想的选择。”
事实上，随着佐妥昔单抗在全球范围内的广泛获批，经过多年长跑的CLDN18.2就已经从药物Modality和速度的竞争，快速转向临床价值的商业化比拼。而在这场已经打响的大战中，诸多国产创新药正在向佐妥昔单抗发起猛攻，势必撼动安斯泰来当前的霸主地位。
参考资料：
1.《CLDN18.2：国产创新药炼狱》——Insight数据库；
2.《永不宁静的战争，Claudin18.2靶点再起波澜》——瞪羚社；
3.《胃癌市场趋势分析：CLDN18.2靶点药物研发加速，药企竞相布局》——摩熵医药。
*封面图片来源：123rf
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