*仅供医学专业人士阅读参考
GLP‑1RA“兼顾统筹”多重危险因素，持续推进“糖心肾”三重获益。
近40年来，2型糖尿病（T2DM）患病率逐年上升，对人类健康构成严重威胁，为社会经济发展及医疗卫生体系建设带来重大挑战。随着T2DM病程的进展，短期和长期血糖控制不佳增加了微血管和大血管并发症风险[1]。而在众多的并发症中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是最常见的一类，其致死率已占糖尿病患者死亡率的50%左右[2‑3]。
随着越来越多循证医学证据的出现，T2DM治疗理念发生转变，从最初的强化降糖到兼顾个体化差异，再到强调代谢多因素综合管理及强调关注心血管事件。理想的T2DM治疗药物需要满足以下几点：降糖疗效肯定，低血糖风险小，可改善患者体质量指数（BMI），并可带来心肾获益。
运筹帷幄，直击核心，全面优化血糖管理
降糖治疗是T2DM管理的核心，以达到理想的糖化血红蛋白（HbA1c）水平为目标[4]。达到目标血糖水平，尤其在T2DM诊断后的早期，将血糖控制在目标范围内，可降低微血管并发症的发生率和进展，长期（10年以上）可降低心血管结局[5]。
近年来，胰高糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1RA）因其优异的降糖效果深受各大指南的青睐，治疗地位逐渐攀升。胰高糖素样肽‑1（GLP‑1）可通过葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖。此外，其还具有延缓胃排空、抑制食欲，以及潜在的抑制β细胞凋亡等多种生理作用[6]。
研究证实，与日制剂相比，GLP‑1RA周制剂具有更平稳的血药浓度，患者可获得长期治疗的依从性[7,8]。作为新型GLP‑1RA周制剂，司美格鲁肽与天然人GLP‑1氨基酸序列具有高达94%的同源性，半衰期长达7天，皮下给药时血药浓度波动更小。SUSTAIN系列研究证实[9-16]，司美格鲁肽单药、联合一种或两种口服药物以及联合基础胰岛素均可显著降低HbA1c水平。以中国人群为主的多中心临床试验SUSTAIN China研究，在二甲双胍治疗效果不佳的早期T2DM人群中证实了司美格鲁肽的疗效，中国T2DM人群HbA1c降低达1.8%，HbA1c达标率达86.1%[10,17]。
聚焦风险，综合防控，全面改善心肾结局
T2DM患者常合并肥胖、高血压、血脂异等，导致糖尿病患者ASCVD患病率显著升高[18]。此外，部分传统降糖药物能够增加体重，进一步增加了胰岛素抵抗，从而不利于血糖和血压的控制。因此对于T2DM患者，在控糖的同时亦应关注减重、控制血压和血脂，改善胰岛素抵抗。
在一项开放、对照、平行试验中，对合并多重ASCVD危险因素的T2DM患者采用综合强化治疗措施，包括降糖、降压、调脂及抗血小板等，历经13.3年的随访，主要终点事件绝对风险下降20%[19]。该研究证实，在T2DM早期进行多重危险因素干预可带来终点事件获益。
美国糖尿病协会（ADA）及中华医学会糖尿病学分会（CDS）新近发布的T2DM管理指南均强调，为减少主要不良心血管事件（MACE）风险，建议合并ASCVD或心血管风险高危的患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证，都应加用具有ASCVD获益证据的GLP‑1RA治疗[4,20]。包括全球56004例患者的7项大型临床研究荟萃分析显示，GLP‑1RA类药物可显著降低3P‑MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件）12%，降低心血管死亡风险12%，减少致死性和非致死性卒中16%，减少致死性或非致死性心肌梗死9%，降低全因死亡风险12%，减少因心力衰竭住院9%，减少肾脏复合终点（新发大量蛋白尿、肾小球滤过率下降30%、进展至终末期肾病或肾脏疾病导致死亡）17%，且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加[21]。
在我国，司美格鲁肽是第一个上市的具有心血管获益证据的GLP‑1RA周制剂，无论基线心血管风险如何，其都可以显著降低T2DM患者MACE风险和非致死性卒中风险，且安全性较好[22,23]。此外，司美格鲁肽能够降低新发肾病及肾病进展率，显著减少肾脏风险达36%，改善肾脏结局[24]，并且能够降低收缩压，降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平[25]，改善T2DM患者多重心血管代谢危险因素，从而帮助糖尿病患者摆脱多重困境，改善临床结局和生活质量。
小结
综上所述，国内外治疗指南及循证证据夯实了GLP‑1RA类药物在合并心血管疾病或心血管高风险T2DM患者中的重要治疗地位。GLP‑1RA因其多重作用机制，在T2DM管理过程中起到了“追本溯源，直面核心”的作用。司美格鲁肽在有效改善胰岛β细胞功能、强效降糖的同时，兼具降压、调脂等优势，为患者带来了心血管、肾脏代谢的综合获益，增加了治疗依从性，优化了T2DM综合管理效果。
专家简介
赖红梅 教授
主任医师，医学博士，硕士研究生导师
新疆自治区人民医院心内科四病区主任
卫生部冠心病介入培训基地导师
新疆医学会第四届心血管病专业委员会常务委员
中国医师协会胸痛专业委员会胸痛影像与介入学组委员
新疆结构性心脏瓣膜病介入质控委员会委员
新疆抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会委员
主要从事冠心病介入以及心肌损伤预防与保护领域研究
参考文献：
[1]Philis‑Tsimikas A, Astamirova K, Gupta Y, et al. Similar glycaemic control with less nocturnal hypoglycaemia in a 38‑week trial comparing the IDegAsp co‑formulation with insulin glargine U100 and insulin aspart in basal insulin‑treated subjects with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2019, 147: 157‑165.
[2]Authors/Task Force Members, Rydén L, Grant PJ, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre‑diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre‑diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD)[J]. Eur Heart J, 2013, 34(39): 3035‑3087.
[3]Rodriguez F, Blum MR, Falasinnu T, et al. Diabetes‑attributable mortality in the United States from 2003 to 2016 using a multiple‑cause‑of‑death approach[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2019, 148:169‑178.
[4]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南 (2020年版) [J]. 中华糖尿病杂志,2021,13(4):315‐409.
[5]Senior PA, Houlden RL, Kim J, et al. Pharmacologic glycemic management of type 2 diabetes in adults: 2020 update‑the user′s guide[J]. Can J Diabetes, 2020, 44(7):592‑596.
[6]Meier JJ. GLP‑1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8(12): 728‑742.
[7]Federici MO, McQuillan J, Biricolti G, et al. Utilization patterns of glucagon‑like peptide‑1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus in Italy: a retrospective cohort study[J]. Diabetes Ther, 2018, 9(2):789‑801.
[8]Mody R, Huang Q, Yu M, et al. Adherence, persistence, glycaemic control and costs among patients with type 2 diabetes initiating dulaglutide compared with liraglutide or exenatide once weekly at 12‑month follow‑up in a real‑world setting in the United States[J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(4):920‑929.
[9]Sorli C, Harashima SI, Tsoukas GM, et al. Efficacy and safety of once‑weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double‑blind, randomised, placebo‑controlled, parallel‑group, multinational, multicentre phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(4):251‑260.
[10]Ahrén B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Efficacy and safety of once‑weekly semaglutide versus once‑daily sitagliptin as an add‑on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56‑week, double‑blind, phase 3a, randomised trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(5):341‑354.
[11]Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. Efficacy and safety of once‑weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56‑week, open‑label, randomized clinical trial[J]. Diabetes Care,2018, 41(2):258‑266.
[12]Aroda VR, Bain SC, Cariou B, et al. Efficacy and safety of once‑weekly semaglutide versus once‑daily insulin glargine as add‑on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin‑naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open‑label, parallel‑group, multicentre, multinational, phase 3a trial [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(5):355‑366.
[13]Rodbard HW, Lingvay I, Reed J, et al. Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5): a randomized, controlled trial[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(6):2291‑2301.
[14]Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open‑label, phase 3b trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(4): 275‑286.
[15]Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Efficacy and safety of once‑weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add‑on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double‑blind, phase 3b, randomized controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019,7(11):834‑844.
[16]Zinman B, Bhosekar V, Busch R, et al. Semaglutide once weekly as add‑on to SGLT‑2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo‑controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(5): 356‑367.
[17]Ji L, Dong X, Li Y, et al. Efficacy and safety of once‑weekly semaglutide versus once‑daily sitagliptin as add‑on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: a 30‑week, double‑blind, phase 3a, randomized trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2021, 23(2):404‑414.
[18]潘敬芳, 刘云涛, 简磊. 利拉鲁肽对2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者颈动脉内膜中层厚度的影响[J]. 中国老年学杂志, 2017, 37(15): 3761‑3762.
[19]Gaede P, Vedel P, Parving HH, et al. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study[J]. Lancet, 1999, 353(9153): 617‑622.
[20]American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes‑2022[J]. Diabetes Care, 2022, 45(Suppl 1):S17‑S38.
[21]Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP‑1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta‑analysis of cardiovascular outcome trials[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(10): 776‑785.
[22]Verma S, Fainberg U, Husain M, et al. Applying REWIND cardiovascular disease criteria to SUSTAIN 6 and PIONEER 6: an exploratory analysis of cardiovascular outcomes with semaglutide[J]. Diabetes Obes Metab, 2021, 23(7):1677‑1680.
[23]Husain M, Bain SC, Jeppesen OK, et al. Semaglutide (SUSTAIN and PIONEER) reduces cardiovascular events in type 2 diabetes across varying cardiovascular risk[J]. Diabetes Obes Metab, 2020, 22(3): 442‑451.
[24]Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes [J]. N Engl J Med, 2016, 375(19): 1834‑1844.
[25]Zinman B, Bhosekar V, Busch R, et al. Semaglutide once weekly as add‑on to SGLT‑2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo‑controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019 May; 7(5):356‑367.
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
