2024年度盘点：SCLC新药捷报频传，开启个体化治疗新篇章

*仅供医学专业人士阅读参考

群雄汇聚，深度剖析SCLC领域年度研究新进展

整理 |Cassie

2024年12月29日，由医学界精心筹备的“2024肺癌领域年终盘点”如约而至！本次大会荣幸邀请到肺癌研究领域的国内外顶尖专家学者，共同回顾与讨论肺癌领域在过去一年中的突破性进展，深入展望未来发展方向。

本次大会设置“放疗专场”、“早期和局部晚期NSCLC专场”、“晚期NSCLC专场”和“SCLC专场”四大主题板块。其中，“SCLC专场”聚焦小细胞肺癌，携手国内外学者，就免疫治疗及创新治疗模式如何深度优化SCLC患者的治疗策略、提升预后效果展开讨论，为未来治疗提供全新视角。医学界特整理“SCLC专场”的精彩内容，以飨读者。

SCLC临床试验捷报频传：新药惊喜亮相，开启个体化治疗新时代

SCLC的免疫治疗进展

首先由吉林省肿瘤医院张爽教授对免疫治疗在SCLC的最新进展进行精彩盘点。张爽教授通过以下三个领域进行介绍：

1.广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）免疫治疗领域，IMpower133研究[1]里程碑式地证实了阿替利珠单抗联合化疗可显著改善患者生存。CASPIAN研究[2]进一步确认了度伐利尤单抗联合化疗的益处。CAPSTONE-1研究[3]则证明了中国国产PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗对中国患者的疗效。ASTRUM-005研究[4]也显示了斯鲁利单抗联合化疗的积极效果。

RATIONALE-312[5]和EXTENTORCH研究[6]同样为ES-SCLC的一线免疫治疗提供新的证据。从这些III期的研究中看到PD-1或者PD-L1抑制剂联合化疗已经成为ES-SCLC一线治疗的标准。然而，ES-SCLC患者的中位生存期（OS）有限，中位总生存期一直徘徊在12-15个月左右，研究者们正在探索更高效的治疗策略。ETER701研究[7]创新性地采用四药联合模式（贝莫苏拜单抗、化疗、安罗替尼），显著延长中位OS达到19.3个月，无进展生存期（PFS）达到6.9个月，为ES-SCLC患者提供了新的治疗选择。此外，还有一线维持治疗和免疫联合多靶点抗血管治疗维持治疗的探索，如IMforte[8]、DURABLE[9]和DeLLphi-303研究[10]，均显示出良好前景和安全性。

2.局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）免疫治疗领域，以往探索有限，标准治疗同步放化疗预后不佳，仅25%患者生存期超5年。2024年ASCO会议公布的ADRIATIC研究[11]是首个LS-SCLC免疫治疗三期研究，显示度伐利尤单抗巩固治疗能显著改善LS-SCLC患者OS和PFS，且安全性良好。另一项NRG LU005研究[12]则显示在同步放化疗基础上联合同步+巩固阿替利珠单抗治疗未显著提高OS和PFS，这提示着LS-SCLC免疫治疗中需关注治疗时机、化疗方案和预防性全脑照射（PCI）选择。

3.复发小细胞肺癌免疫治疗领域，Dellphi-301研究[13]显示，10mg Tarlatamab在复发小细胞肺癌中客观缓解率（ORR）达40%，中位PFS和OS分别为4.9个月和14.3个月。2024年ASCO报告Tarlatamab对基线脑转移患者有效，ORR为 52%，OS为 14.3个月，颅内病灶显著缩小。2024 WCLC则报告长期随访结果，中位OS延长至15.2个月。此外，DLL3靶向创新药物如BI 764532（I期，缓解持续时间DoR 8.5个月）、MK-6070（ORR 39%，颅外应答ORR 50%）及QLS31904（I期研究中）亦展现潜力，值得期待。

图1 柳菁菁教授进行讲题分享

SCLC的新靶点和个体化治疗进展

柳菁菁教授表示，尽管广泛期小细胞肺癌的一线治疗生存期已延长至15-19个月，但仍存在未满足的临床需求，目前急需推动新型靶点药物的研发。目前有以下5个新型靶点及对应药物：

DLL3：作为SCLC中的热门靶点，表达率高达80%。①Tarlatamab在复发难治性小细胞肺癌中初显疗效，DeLLphi-300[14]和DeLLphi-301[13]研究显示其效果显著，且对脑转移患者有效。目前，Tarlatamab还在探索联合治疗策略，中国参与多项临床研究；②ZL-1310在I期临床研究中显示良好安全性，ORR为48.8%，前景广阔。此外，还有多种DLL3新药正开发中。

B7-H3：新药研发成果丰硕，ADC类药物尤为热门。已有五种B7-H3 ADC类药物公布研究结果，包括I-DXd（DS-7300）、HS-20093、YL201、MHB088C和DB1311，均展现出良好的临床效果和安全性，部分药物正在进行III期临床研究。

TROP2：①戈沙妥珠单抗（SG）在TROPiCS-03[15]研究中显示，对复发难治的ES-SCLC患者具有良好的临床获益；②SHR-A1921在2024WCLC上公布的数据显示，其初步疗效良好，无论TROP2是否表达，均表现出良好的抗肿瘤活性。

Fuc-GM1：①BMS-986012是针对高表达于小细胞肺癌的岩藻糖GM1神经节苷脂的药物。在临床研究中，与纳武利尤单抗联合使用虽未显著优于单药治疗，但PFS和OS数值上呈现延长趋势，对伴有脑转移的患者也有获益，目前正在进行III期临床研究。

BTLA：它是一种针对B和T淋巴细胞衰减因子的单抗，前期研究发现其与PD-1的双重阻断具有协同抗肿瘤活性。Tipcemalimab是首个公布结果的BTLA药物，临床试验结果显示，对于复发难治的小细胞肺癌患者，整体疗效显著，程颖教授作为Leading PI，正在进一步探索特瑞普利单抗联合或不联合Tifcemalimab治疗局限性小细胞肺癌的III期临床研究。

谈及SCLC个性化治疗的最新进展，柳菁菁教授强调，明确肿瘤的分子亚型，并基于生物标志物进行疗效的分层分析是至关重要的。例如，ASTRUM005研究[16]显示，RB1或NOTCH基因突变的患者具有更高的ORR。而在EXTENTORCH[6]研究中，发现CTNNA2/SCN4A基因突变的患者对免疫治疗有良好的响应。此外，在特瑞普利单抗与Tifcemalimab的联合治疗中，HVEM阳性的患者相比阴性患者，在PFS和OS表现出更优的获益。未来，SCLC的个性化治疗需要借助新的检测技术，如人工智能，来识别新的亚型及生物标志物，明确更优的靶点以揭示耐药机制，从而推动新药的研发。这将是未来探索的一个重要方向。

专家聚首各抒己见，

共绘SCLC前沿新篇章

随后，吉林省肿瘤医院柳影教授、同济大学附属东方医院李玮教授和荷兰马斯特里赫特大学Lizza Hendriks教授就目前SCLC领域最新进展进行了深入的讨论与交流。

讨论问题1：ADRIATIC研究表明度伐利尤单抗显著延长了LS-SCLC患者的OS和PFS，应如何评估将度伐利尤单抗纳入LS-SCLC标准治疗方案的必要性与可行性？在临床实践中推广这一治疗策略可能面临哪些挑战，如何有效应对以确保患者获益最大化？

柳影教授表示，ADRIATIC研究[11]作为全球首个LS-SCLC免疫治疗的III期试验，采用度伐利尤单抗巩固治疗，显著延长了PFS和OS，OS高达55.9个月，且各临床分期均表现出生存获益。基于其强有力的证据，度伐利尤单抗已成为同步放化疗后LS-SCLC患者的标准治疗选择。尽管治疗周期长达一年，但考虑其生存获益和生活质量的提升，对于患者而言仍然具有较高的可接受度。此外患者可能会对≥3级不良事件有所担忧，但研究数据显示，试验组与对照组在不良事件的发生率上相似，患者可在充分评估风险与收益后做出决策。当前面临的一个主要挑战是度伐利尤单抗尚未被纳入医保，这可能导致部分患者无法承受其治疗费用而被迫放弃。尽管如此，我们对LS-SCLC的治疗前景仍然充满信心，并期待未来能有更多的创新疗法和政策支持。

Lizza Hendriks教授表示，ADRIATIC研究[11]结果在SCLC治疗领域带来了鼓舞人心的突破。然而，推广这一治疗策略仍面临多重挑战。首先，化疗方案的选择（卡铂与顺铂）需进一步探讨，尽管化疗类型不是分层因素，但数据显示卡铂可能效果更优。其次，放疗频率（每天一次或两次）也需优化，接受胸部放疗的患者预后更佳。此外，预防性全脑照射（PCI）的必要性也需根据患者情况具体评估。同时，免疫治疗的可及性和成本问题亟待解决。因此，对于SCLC患者，未来需探索替代治疗方案，包括优化免疫治疗的持续时间和剂量，以及关注局部剂量的可能性，以期为患者带来更加全面和有效的治疗方案。

讨论问题2：从CAPSTONE-1研究、ETER701研究再到阿得贝利单抗联合化疗和胸部放疗的这项研究，一步步刷新了ES-SCLC一线治疗的OS记录。结合上述研究成果，在制定组合治疗方案时，应重点关注哪些关键因素（如患者的生物标志物、耐受性、治疗顺序等）以优化治疗效果和患者生活质量？

李玮教授表示在规划ES-LSCL的联合治疗策略时，需着重考虑以下关键要素：

①生物标志物：如PD-L1表达水平可被视为预测免疫检查点抑制剂疗效的标志性指标，可预判患者对特定治疗的反应；

②耐受性：免疫治疗与其他药物的联用可能会加剧免疫相关不良事件（irAEs）的发生频率与严重程度。例如，CAPSTONE-1[3]研究中，阿得贝利单抗联合治疗组报告的irAEs显著高于对照组；

③治疗顺序：某些情境下，放疗可作为化疗后的治疗选项以增强治疗效果；

④选择治疗方案时平衡疗效与安全性：以ETER701[7]研究为例，相较于对照组，四药联合治疗在PFS和OS表现优异，但与此同时，该联合治疗组≥3级不良事件的发生率也略高。因此，在制定治疗方案时，需综合考虑这些因素，以选择最优的治疗方案。

柳影教授表示，从免疫联合化疗，免疫联合抗血管生成疗法及化疗，到免疫联合化疗+胸部放疗，多种组合疗法的临床研究数据为ES-SCLC患者的长期生存提供了有力支持，并拓宽了治疗选择。但免疫治疗的安全性至关重要，需确保效益最大化同时避免毒性累积。因此，筛选合适患者群体至关重要。在临床实践中，常依据患者的体能状态（PS）、肺功能以及肿瘤浸润情况等标准来评估是否适合接受特定治疗。对于身体状况良好、无需担忧原发性毒性恢复问题，但存在肺炎或肺部分功能丧失的患者，在选择治疗方案时需格外谨慎。

此外，我们迫切期待更精准的生物标志物出现，以更有效地指导ES-SCLC的治疗决策。已有研究表明，SCLC可以根据关键转录因子ASCL1、NEUROD1、YAP1、POU2F3表达差异被细分为SCLC-A/N/Y/P 4种亚型，其中SCLC-Y亚型可能更容易从免疫化疗中获益。因此，我们期待深入探索免疫组合疗法的最佳适用人群，以期在未来实现基于生物标志物的精准治疗。

讨论问题3：II期DeLLphi-301和DeLLphi-303研究结果表明，Tarlatamab作为一种靶向DLL3的BiTE免疫疗法在不同阶段的SCLC中展现出显著的疗效和良好的安全性。在临床试验中，Tarlatamab应如何与现有的治疗方案（如化疗、免疫检查点抑制剂等）进行整合，以最大化其疗效并优化患者的预后？

李玮教授指出，基于DeLLphi-301[13]和DeLLphi-303[10]研究的成果，Tarlatamab在SCLC中表现出色。当与现有治疗方案（如化疗和免疫检查点抑制剂）相结合时，应考虑以下关键因素以最大化疗效并优化患者的预后：

与免疫检查点抑制剂的结合：DeLLphi-303 1b期研究[10]数据表明，Tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为化疗后的首选一线维持治疗方案，在ES-SCLC患者中安全可控，能够实现疾病的长期稳定控制，并带来积极的生存预后。

化疗与Tarlatamab的序贯治疗：相关研究表明，Tarlatamab在与化疗药物结合使用时，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），表现出良好的安全性特征。

DLL3表达的患者筛选：研究显示，DLL3高表达的患者可能从Tarlatamab治疗中获得更大的临床益处。因此，评估DLL3表达有助于筛选应答患者。

不良反应管理：Tarlatamab治疗相关的不良反应中，细胞因子释放综合征（CRS）最为常见。因此，制定全面有效的CRS及其他潜在不良反应管理协议至关重要。

剂量和用药方案的优化：实现疗效与安全性的最佳平衡。

在全面评估上述各项因素的基础之上，Tarlatamab展现出巨大的潜力。然而，关于具体联合用药的选择及整个治疗方案的规划，务必严格遵循专业医疗团队的指导与建议。

大会总结

随着大会步入尾声，Paul Van Schil教授与周彩存教授携手为本次大会献上结束致辞。

图2 Paul Van Schil教授致辞

Paul Van Schil教授说道：“本次大会见证了思想的碰撞，分享了众多突破性研究，重申了共同目标——携手合作，共同克服癌症带来的挑战。未来，应将所学应用到临床实践中，继续深化与国内外专家的对话与合作，共同书写抗击肺癌的新篇章。”

图3 周彩存教授致辞

周彩存教授最后总结道：“回望2024年，我们在肺癌治疗、诊断及转化研究领域取得了显著进展。许多低分子量化合物，如G12C抑制剂，正逐步成为未来标准疗法。多学科协作团队的建立，更是极大改善了患者预后。期待在不久的将来，与各位专家再次相聚，共同推动肺癌研究的进步与发展。”

参考文献：

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