2024年即将收官，胃癌治疗领域诸多新进展层出不穷，专家、学者们针对目前领域存在的问题，不断探索更精准的获益人群及更有效的新方案，力求患者获益更大化。为此，康迅网特邀天津市肿瘤医院邓婷教授，系统总结五大胃癌新靶点治疗的相关研究进展，以供临床参考。
专家简介
天津市肿瘤医院 邓婷教授
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青委会委员
中国医师协会结直肠癌肝转移专业委员会委员
天津市抗癌协会食管癌专委会副主委
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤专委会委员
胃癌近年来进入了精准化治疗的新时代，传统的治疗方法逐渐向个体化和靶向治疗转型。除了最为重要的HER2、MMR以及CPS等精准治疗指标外，还有许多基因和信号通路的失调在胃癌发生过程中发挥着关键作用。目前的研究探索聚焦于CLDN18.2、FGFR2和cMET等一些新的分子靶点治疗，为胃癌患者提供了更多的治疗选择。
CLDN18.2：创新靶点，开启胃癌新治疗方式
CLDN18.2在多种肿瘤中表达，尤其是在胃癌、胰腺癌和食管癌中表达水平较高，因此成为一个有潜力的肿瘤治疗靶点。靶向CLDN18.2的单克隆抗体（简称单抗）可特异性靶向CLDN18.2，并通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用/补体依赖的细胞毒性作用诱导抗肿瘤免疫反应。GLOW和SPOTLIGHT两项Ⅲ期研究结果显示，使用CLDN18.2单抗Zolbetuximab联合化疗显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），目前已经在美国和日本获批上市。预计在不久的将来，也会在中国获批。同时，目前有许多针对该靶点的单抗、双抗、抗体-药物偶联物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞免疫药物都正处于积极的临床试验阶段。如何选择优势的人群和如何排兵布阵未来的治疗模式，是该靶点面临的问题。
FGFR2靶向治疗： FGFR2b过表达成为患者的新希望
FGFR信号通路在多种癌症的发生和发展中具有重要作用。FGFR2作为胃癌中的潜在靶点，其过表达能够促进肿瘤的增殖和转移。FGFR抑制剂根据作用机制分为小分子酪氨酸激酶抑制剂、单抗、ADC、FGF配体陷阱等。在Ⅱ期FIGHT研究中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗FGFR2+G/GEJ腺癌显示出PFS和OS的显著获益，尤其是FGFR2b≥10%的患者获益更大。目前，Bemarituzumab联合化疗及免疫的一线治疗两项Ⅲ期临床研究均入组结束，等待其后续的结果公布。
MET靶向治疗：MET扩增胃癌治疗的新选择
MET基因是胃癌治疗的另一个重要靶点，MET的过度激活会导致肿瘤细胞的侵袭性增加、血管生成增强以及对治疗的耐药性提高，因此，MET成为了胃癌靶向治疗的重要目标之一。在VIKTORY临床研究中，赛沃替尼单药治疗MET扩增的胃癌患者，PFS和OS较对照组均有获益，其中20例病灶可评估的MET扩增患者接受了赛沃替尼单药方案治疗后整体缓解率为45%。此外，多项MET小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗MET单抗单药或联合化疗、免疫治疗的临床试验正在开展中。
DKK1靶向治疗：DisTinGuish研究的新发现
DKK1是一种在多种癌症中高表达的分子，作为Wnt信号通路的抑制因子，它在多种肿瘤的发生和进展中扮演重要角色。DisTinGuish研究的Ⅱ期数据显示，靶向DKK1的单抗DKN-01联合替雷利珠单抗和CAPOX化疗方案，在晚期HER2阴性胃癌/胃食管交界处癌患者中显示出良好的耐受性和安全性，其在DKK1高表达的胃食管癌患者中的客观缓解率高达90%，对于PD-L1低表达患者的客观缓解率仍然高达86%，显示出良好的抗肿瘤活性，并有望在未来为晚期胃癌患者提供新的治疗选择。
TROP2 ADC：新型靶向疗法的曙光
TROP2 ADC利用抗TROP2抗体识别并结合肿瘤细胞表面高表达的TROP2，之后通过内吞作用将偶联的细胞毒性药物导入癌细胞内。芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）在三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌中取得突破后，在胃癌的Ⅱ期临床研究中，也取得了积极的临床结果。在接受芦康沙妥珠单抗单药治疗的41例患者中，客观缓解率为22.0%，疾病控制率为80.5%，有望为后线胃癌患者提供一种新的治疗选择。目前，全球Ⅲ期临床研究正在进行中，等待后续结果公布。
总结与展望：精准医疗的未来
随着对胃癌分子机制的深入了解，胃癌治疗已经进入了精准医疗的新时代。新靶点的发现和临床研究的成功，为胃癌患者提供了更多的治疗选择。HER2+、MSI-H/dMMR、PD-L1 CPS等已成为胃癌常规检测的靶点，而CLND18.2、FGFR2b等新靶点的发现与深入研究，使胃癌患者的治疗方案更加多样化且更具针对性。基于这些靶点的创新疗法在临床试验中展现出良好的疗效，预示着胃癌的治疗真正进入了精准化个体化的时代。
撰稿丨天津市肿瘤医院 邓婷教授
编辑丨冯熙雯
审核丨卢璐
