叶定伟教授、魏强教授：PARP抑制联合新型内分泌治疗，助力中国mCRPC一线精准诊疗优化升级

前言

前列腺癌是最常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，在我国的发病率和死亡率仍呈逐年递增的趋势。近年来，随着基因组学和分子生物学的不断发展，前列腺癌的诊疗不断细化，迈入了精准医学时代。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂作为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗领域的里程碑式成果，开启了前列腺癌精准靶向治疗新时代，为晚期前列腺癌患者带来新的生机。

为了进一步提高前列腺癌精准诊疗观念，促进前列腺癌诊疗的精准化、规范化发展，北京科创医学发展基金会举办了“前列腺癌精准治疗进展学术交流”系列会议。值此会议召开之际，北京科创医学发展基金会特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授和四川大学华西医院魏强教授，就晚期前列腺癌精准治疗现状与未来发展发表真知灼见。

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医脉通：2024年CSCO指南中对于mCRPC治疗方案进行了重要更新，PARP抑制剂联合新型内分泌药物获得mCRPC一线治疗的I级推荐（IA类证据）。请您结合指南更新，谈谈PARP抑制剂在mCRPC一线治疗中的价值。

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院

前列腺癌是一种高度遗传性和多基因疾病，mCRPC是前列腺癌的终末阶段，患者预后较差，治疗需求远未被满足。90%的mCRPC患者存在具有临床意义的突变，约四分之一存在DNA损伤修复通路基因突变，此类患者对新型内分泌单药治疗反应不佳，预后更差，开展以分子分型为指导的精准治疗可以改善患者生存获益。

既往研究证实，PARP抑制剂可以通过“合成致死”效应诱导携带同源重组修复基因突变的肿瘤细胞死亡，并显著延长此类患者的生存。临床前研究证实，PARP抑制剂和新型内分泌药物存在协同效应，联合治疗或许可以突破单药治疗的局限，进一步改善患者生存获益。据此，MAGNITUDE、PROpel和TALAPRO-2均进行了相关探索，并证实PARP抑制剂联合新型内分泌药物一线治疗mCRPC可以有效延长患者生存，降低疾病进展风险，携带BRCA1/2等同源重组修复基因突变的患者获益尤为显著。基于上述研究成果，中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南将PARP抑制剂联合方案作为携带同源重组修复基因突变的mCRPC患者的推荐方案。

医脉通：我国半数以上的前列腺癌患者初诊即存在转移，虽然在初期大多能通过治疗控制疾病进展，但几乎所有患者最终都会进展至mCRPC。作为前列腺癌的终末阶段，您认为mCRPC治疗的重点和难点是什么？

魏强教授

四川大学华西医院

mCRPC是前列腺癌的终末阶段，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者通常在1.5-2年的内分泌治疗后进展至这一阶段1。mCRPC发病机制复杂，具有较强的分子异质性，不同患者对治疗手段的应答不一；此外，多数mCRPC患者既往可能经历过多线治疗，对内分泌治疗耐药，基础情况较差，这也为后续治疗带来了极大的挑战，需要更为有效、安全的创新治疗方案来改善mCRPC患者的生存获益。

近年来，随着肿瘤医学诊疗理念的不断升级和分子生物学等新型技术的不断发展，前列腺癌也已步入精准诊疗时代。其中，PARP抑制剂无疑是前列腺癌精准治疗领域的重大突破，为携带DNA损伤修复基因突变的患者带来了全新的治疗选择，改变了mCRPC的治疗格局。随着研究探索的不断深入，MAGNITUDE、PROpel和TALAPRO-2三项大型III期临床试验均取得了阳性结果，为PARP抑制剂联合方案一线治疗mCRPC提供了充分的循证医学证据。

医脉通：近年来PARP抑制剂在临床中的应用，使得前列腺癌进入精准治疗时代，随着不同的PARP抑制剂陆续在我国获批用于mCRPC一线治疗，您认为这将为晚期前列腺癌的临床实践带来哪些帮助？

魏强教授

四川大学华西医院

近年来，PARP抑制剂在mCRPC领域不断取得突破。PROfound研究表明，与序贯新型内内分泌药物相比，PARP抑制剂单药可以显著延长既往经新型内分泌药物治疗后进展的携带BRCA突变患者的影像学无进展生存期（rPFS，9.8个月 vs. 3.0个月）2。MAGNITUDE研究则进一步证实，携带BRCA1/2突变的mCRPC患者使用PARP抑制剂联合新型内分泌药物一线治疗，rPFS获益显著（19.5个月 vs. 10.9个月）3，总生存期（OS）也得到改善4。基于充分的、高级别循证医学证据，PARP抑制剂联合新型内分泌药物已成为各项权威指南推荐的mCRPC一线治疗方案。

此外，继奥拉帕利之后，他拉唑帕利、双效复方制剂尼拉帕利醋酸阿比特龙也相继获批进入中国mCRPC临床实践，为携带基因突变的前列腺癌患者提供了新的治疗选择。随着药物可及性的不断提高，我们也要更加重视基因检测在mCRPC治疗决策中的指导作用，推动肿瘤分子诊断技术的发展，完善mCRPC的管理模式，促进精准医疗理念在临床中的落地。

医脉通：精准诊疗是近年来前列腺癌领域的热点话题与研究方向。请您结合临床经验，谈谈可以从哪些方面进一步推动我国前列腺癌精准诊疗水平的提升？

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院

前列腺癌是一种相对惰性的肿瘤，生长缓慢，病程较长且异质性较高，我们需要根据患者所处的不同疾病阶段与疾病特征进行个体化评估，从多个维度实现前列腺癌的精准诊疗。我认为需要做好以下几个方面：1）精准识别前列腺癌患者并早期进行干预是提高患者生存的关键，未来需要探索更多的生物标志物，建立符合中国人群的前列腺癌精准筛查体系，助力前列腺癌早期诊断；2）立足临床需求，利用前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向等新型技术建立精准的医学显像模式，提高检测效能；3）重视精准手术理念，探索符合中国男性生理特征和解剖学特点的手术技术，通过提高手术水平改善患者获益；4）强调精准治疗理念，推动前列腺癌基因检测的规范化和普及化，落实“应检尽检，及早检测”的策略，并基于不同的分子分型积极探索PARP抑制剂、AKT抑制剂等新型药物的应用；5）持续推动MDT诊疗模式的深入、持续发展，让更多患者可以得到个体化的综合治疗方案。

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