日前，国际医学顶刊《柳叶刀》发表的一项研究，引发了医学界的广泛关注。这项研究旨在通过临床试验，评估中药制剂中风醒脑液对急性脑出血患者的疗效和安全性。这项试验的结果显示，与安慰剂组相比，没发现中风醒脑液能改善中重度脑出血患者的生存率、生活质量等。
这是《柳叶刀》创刊两百多年以来，首次发表中药双盲对照试验。研究共纳入1600多位患者，涉及中国26家医院。全美中医药学会会长田海河告诉《中国新闻周刊》，看完这项研究，内心喜忧参半。“喜”的是，这项研究的样本量较大，能发表在国际顶刊上；“忧”的是，这项研究的结果是否正确，还有待进一步验证。
中风醒脑液是一种中药制剂，由国医大师、成都中医药大学附属医院主任医师陈绍宏研制。该研究由复旦大学类脑智能科学与技术研究院特聘研究员宋莉莉与克雷格·安德森团队，以及广东省中医院副院长郭建文团队共同完成。克雷格·安德森是著名临床神经科学家、世界卒中组织副主席。
11月16日，《中国新闻周刊》致电成都中医药大学附属医院，工作人员表示，目前有需要的话，医院仍可开出中风醒脑液。11月22日，克雷格·安德森在接受《中国新闻周刊》视频采访中谈到，研究特意选择中重度的脑出血患者作为受试者，因为初步数据表明，这种中药可能通过抑制脑部炎症起作用。而大面积脑出血患者的炎症反应更强。“当然，现在回头看，也可能药物对小出血患者更有效，但我们当时并不知道。”他说。
中药制剂中风醒脑液。图/四川省中医医院网站
与安慰剂效果无明显差异
据“广东省中医院”微信公众号消息，11月13日，广东省中医院召开中医药治疗脑出血临床研究成果发布会。郭建文在发布会上提到，研究采用符合国际规范的临床研究，用多中心、随机、安慰剂双盲对照设计，针对脑出血这一危及人类生命的重大疾病开展研究，为传统医学走向国际开创了范例，下一步将进行新药开发研究，确证该药物的疗效，让更多的脑出血患者用上中医药，获得更多生存和康复的希望。
该研究受广东省重点领域研发计划岭南中医药现代化项目资助，是中药治脑出血的最大规模研究。研究已在ClinicalTrials.gov注册，该网站是当前最具国际影响力的临床试验注册机构之一。《中国新闻周刊》查询该网站发现，该临床试验的“简要概述”一栏写道，该研究旨在确定中医在更大样本的中重度脑出血患者中的有效性和安全性，并为中医临床脑出血管理指南提供证据。
这项研究到底发现了什么？研究显示，2021年11月—2023年12月，研究人员从国内12个省份26家医院的9000例患者中，筛选出1648例中度至重度的急性脑出血患者，年龄范围为大于18岁。最终，1641名急性脑出血患者，依照病情、性别、年龄等，被随机分配到试验组和安慰剂组，接受为期28天的治疗。这26家医院，都属于三级脑卒中医院。患者都在发病的48小时内得到了救治，且出现中度至重度的神经功能损伤。患者的平均年龄为67.1岁，30.3％的患者接受过颅内减压手术。
该研究中，患者平均在发病20小时后，开始服用中药口服液或安慰剂。安慰剂的外观、气味、口感等方面与中风醒脑液基本一致。最终，75.7％的患者完成了80％的疗程，60.6％的患者在28天内用完了药物。
研究团队重点观察，患者接受治疗90天后的表现。研究结果发现，两组患者接受治疗90天后，没有显著差异。对不同血肿量患者的药效分析中，血肿较大的患者有获益趋势。但由于样本量小，研究者认为这一发现尚无定论，需要在未来的试验中加以验证。
此外，该试验还验证了这款中药的安全性。结果显示，用药治疗后的90天随访期间，两组患者的不良事件和严重不良事件发生率，没有显著差异。不过，试验组的腹泻发生率是安慰剂组的近两倍。对此，研究人员认为，这说明药物含有活性成分，并在一定程度上支持“传统中药的主要作用是改善肠道微生物群，并调节胃肠道激素”的假说。
前述研究发表的同时，《柳叶刀》同步刊登了一篇评论，作者是四川大学华西医院神经内科副教授吴思缈。该评论文章提到，该临床试验中，中风醒脑液被鉴定出30种化学成分。这些成分间可能存在药代动力学或药效学的协同作用，将使试验结果的解读变得复杂。
广州中医药大学第一附属医院岭南肿瘤研究所所长林丽珠对《中国新闻周刊》表示，虽然试验结果显示是阴性，但在她看来，临床上这一药物可能是有效果的。这项研究会让大家认为，大部分中药的临床试验结果，可能是无效的。
田海河的团队长期关注中药领域的临床试验研究，他谈到了这项试验的设计问题。田海河举例，比如研究中纳入的参与者年龄跨度过大、疗效评估时间是否合适、评价标准是否可以反映有意义的功能改善等，这些都可能影响试验结果。“这项研究的试验设计以及结论的准确性，还有待进一步评估。”他说。
甘肃省中医院中药房工作人员正在调配中药。图/中新
关于这项试验设计引发的一些讨论，克雷格·安德森谈道，如果有机会重新设计研究，研究人员可能只纳入65岁以上的患者，而不是≥18岁的患者。
作为院内制剂应用20余年
中风醒脑液在临床已应用有20余年，主要成分为红参、三七、川芎、大黄，这些药材被认为具有活血化瘀的功效。这款药属于成都中医药大学附属医院的院内制剂，也就是说，是医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂，仅能在本单位或医疗机构间调剂使用。
成都中医药大学官网发布的文章介绍，该药物用于急性脑出血、急性脑梗死患者，饭后口服或鼻饲给药。脑出血患者一次25毫升，一日4次；脑梗患者一次20毫升，一日4次。
据公开资料，中风醒脑液的研发者陈绍宏已从医50余年。2006年，他被省人民政府评为“四川省首届十大名中医”，2017年被人力资源社会保障部、原国家卫计委、国家中医药局评为首届“全国名中医”，2022年7月，被评为全国第四届国医大师。
这一复方制剂的雏形可追溯至1986年。据报道，当时，陈绍宏在接诊一位昏迷的急性脑出血患者时，开出一张11味药材的处方，经过一个月治疗后，患者治愈。基于这一处方，1988年，中风醒脑液的课题研究正式立项，并得到原国家科委、国家自然科学基金的资助。随后的10年间，处方由最初的11味减到7味再到4味。据成都中医药大学附属医院牵头的一项临床研究数据，从1988年开始的10年时间里，临床研究结果表明，仅应用中风醒脑口服液，治疗中、重型急性脑出血患者125例，总有效率为82.40％。项目验收时，专家组认为，该研究“达到国内同类研究领先水平”。
2011年，成都中医药大学附属医院另一项关于中风醒脑液治疗急性脑出血的临床研究数据公布。这项研究中，2005年11月—2009年10月，共213名病例被纳入，最终对试验组和对照组患者按性别、年龄、出血量、病情程度、伴发病等因素，进行比较分析。该研究的疗效评定，以观察用药后28天为限。结果发现，试验组的疗效优于对照组。
据《中国医药报》报道，陈绍宏团队制定的出血性中风诊疗方案，2009年由国家中医药管理局组织在全国33家单位验证，结果显示，能明显降低脑出血患者的病死率和致残率。关于中风醒脑液治疗急性脑出血机理，前述两项研究均提到，动物实验中，中风醒脑液能明显降低颅内高压、减轻脑水肿、促进血肿吸收，以及有益于脑出血损伤后脑血流供应、加速组织修复。
华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科主管药师王哲告诉《中国新闻周刊》，事实上，目前临床上尚无治疗急性脑出血的特效药物。急性脑出血主要的治疗方法包括血压和颅内压的管理、癫痫发作的治疗，以及相关并发症的预防与处理。
宋莉莉与克雷格·安德森团队是国内专攻脑出血和脑梗死临床研究的顶尖团队。宋莉莉近期在采访中谈道，整个脑出血的研究领域，除了其团队2023年的一个已发表的项目，至今还没找到任何被验证的、有效的脑出血治疗方法，包括药物和手术。
据《中国脑出血诊治指南（2019）》（以下简称《指南》），脑出血的发病率为（12—15）/10万人年，国内脑出血的比例更高，占脑卒中的18.8％—47.6％。脑出血发病凶险，仅有约20％的患者，在6个月后能够恢复生活自理能力。《指南》指出，脑出血的治疗以内科治疗为主。如果病情危重，符合手术条件，可进行外科治疗。
《指南》的药物治疗方面，除了止血药物，还提到了中药制剂。“有中药制剂用于脑出血治疗的临床研究与分析，但因研究质量及研究样本的局限性，尚需进行高质量、大样本的随机对照试验予以进一步证实。”《指南》写道。
北京大学第一医院主任医师孙永安告诉《中国新闻周刊》，中药制剂并不是临床上治疗急性脑出血的核心用药。对于情况严重的脑出血患者，需进行外科手术清除血肿，如果出血量很大，不及时手术，病人会面临死亡风险。他进一步补充，引发患者脑出血的原因很多，最常见的是高血压引发血管破裂，导致脑出血，这类患者首先要降压。此外，一些患者也会因为出血形成血肿压迫脑组织，出现水肿，因此减轻水肿也很重要。
中风醒脑液是临床应用较长时间的院内制剂。2022年7月，四川省中医药管理局发文称，中风醒脑液治疗急性脑血管病患者，疗效肯定，现已在全省调剂使用。张麟是一家三甲医院药剂科的副主任药师。他告诉《中国新闻周刊》，院内制剂是市场药物的一种补充。一种药物想在市场上正常销售使用，需要按正常新药上市申报流程，这对医院而言并不现实。院内制剂如果确有效果，往往通过转让的方式，将专利等所有权转让给药品企业，实现更大范围的销售。但真正通过这种方式成为上市药品的情况很少。
近年来，相关政策对于院内制剂的监管日趋严格。林丽珠表示，现在对院内制剂的要求卡得很严格，比如，院内制剂的药物成分含量不能超过《中国药典》中的规定。因为《中国药典》规定的剂量都很低，这种限制也会影响中药制剂的药效。
前述《柳叶刀》评论文章指出，由于中药的生物学复杂性，一项试验的结果，不一定能代表其他中风患者使用同类中药的结果。全军中医药研究所所长、解放军总医院肝病医学部学术主任肖小河告诉《中国新闻周刊》，先前的临床研究表明，原方在临床上应该是有一定疗效的。但在这项临床研究中，中风醒脑液的剂型是口服液，这会导致药物的有效成分含量比原方低很多，使疗效大打折扣。通常，中药大复方需要通过调减药味数量和用量，才能制成口服液。如直接以汤剂形式，通过口服、鼻饲或灌肠等方式给药，则载药量多，药效成分丰富，会产生更好的药效作用。
在肖小河看来，该研究关注急性脑出血后症状严重者，这类患者一般病情危急，预后较差。中风醒脑液用作急性脑出血的治疗效果有限，这一药物更多的优势是用于降低高危人群的发病风险和致残率，以及减少下次再发作的概率。
中药疗效该如何评价？
“现在对中药药效的评估，目前普遍采用的是大型随机对照试验（RCT）的方法。”林丽珠表示。不过，中药是否应依照国际认可的RCT方法验证药效，一直以来是业内热议的焦点。今年10月，肖小河等发表在《中国中药杂志》的一篇研究提到，早在1996 年，美国国立卫生研究院曾指出，“RCT并不是唯一的评估方法,是否可作为补充和替代医学评价的金标准值得商榷”。补充和替代医学，包括中医等治疗办法。
多名中医药领域专家告诉《中国新闻周刊》，通过RCT验证药效，是中药走向国际的必经之路。“在这个过程中，会有许多药物被淘汰，但也会有更多有效的药物得以保留。”王哲说。
前述发表在《中国中药杂志》的研究提到，目前，国内中医药临床疗效评价项目迅速增长，部分中药复方及针刺治疗的疗效通过高水平RCT得到了证实，如麻杏石甘汤与银翘散加减改善甲型流感发热、通心络改善急性心肌梗死患者的临床结局等，相关研究先后发表在《美国医学会杂志》等国际顶级医学期刊。
“做临床试验，无法避免阴性结果。”林丽珠表示，这次《柳叶刀》发布的临床试验结果之所以引发争议，其背后反映出的主要问题是：以西医的标准来衡量中药的疗效，在现有条件下非常困难，因为目前还没找到有效的中药疗效评价办法。
在田海河看来，中药有其自身的发展规律，已在人群中应用上千年，很多有效方剂在真实的临床试验中被证实有效，但为何在套用循证医学的研究以后，就出现阴性结果？这里无法回避的一个问题是：西方的循证医学研究是否可以完全照搬套用在中医研究上？他举例，相较循证医学设定的指标，中医临床治疗中涉及的可变因素较多，比如出血量多少、出血的部位在哪里、中药剂型、年龄中位数、病人体质等。如果把这些指标再细化些，同样的一款中药，有可能得出完全不一样的结论。
前述《中国中药杂志》研究提到，在药物的有效性评价方面，以RCT为代表的标准化试验，对于疗效作用“简单、直接、明快”的化学药来说，适配性和适用性毋庸置疑。但是，中药的药效物质基础具有多成分、低浓度且复杂易变等特点，其疗效作用往往是通过多成分、多靶点、多通路的复杂网络，对人体进行整合调控而实现的，这对常规 RCT试验观察及疗效评价来说，是重大挑战。
陈嘉是一名常年从事药学研究的资深专家。他告诉《中国新闻周刊》，整体而言，目前通过RCT验证药效的中药，数量并不算多。因为RCT讲究定量，中医治疗讲究定性，这两者很难实现完美融合。在他看来，现在中医药面临的一个主要问题是，分散的临床经验和患者个人主观感受，很难转化成批量的客观临床数据。他举例，中医治疗中，患者的生活质量、主观真实感受等非定量指标，以及医生观察到患者的气色、舌象、脉象等情况，都很难量化。
张麟分析，评价中药药效需要排除混杂因素，这是目前一些中医药学者选择RCT的原因。不过，由于RCT本身有很多限定条件，外推至整个人群时难免会存在“失真”的问题。
如何找到更适合中药疗效评价标准的办法，一直是医学界未解决的问题。在林丽珠看来，RCT并不是最合适的中药药效评估办法。因为这种临床试验，很难找准中药发挥作用的精准治疗切入点，以及疗效的客观评价标准。
今年7月，国家中医药管理局发布了《中医病证诊断与疗效评价规范制修订通则》中医药行业标准。在“疗效评价”一栏，该文件规定，通过运用符合中医药特点的疗效评价体系，评价中医药治疗疾病的效果，包括症状或体征的消失率/控制率、患者报告结局、具有普适性的生存质量或生活能力等量表，以及相关指标的改善情况。
林丽珠表示，现在大家还在探索。在这方面，可以考虑是否能参考一些慢性病治疗药物的疗效评价标准。她表示，以中医治疗肿瘤的疗效评价标准为例，现在研究中药治疗肿瘤患者的生存质量，主要通过量表测试、生活质量评估等这样的软指标，来评估中药的药效。
（文中张麟、陈嘉为化名）
记者：牛荷(niuhe@chinanews.com.cn)
编辑：杜玮
