精神分裂症谱系障碍的核心特征表现为：
阳性症状：幻觉、妄想、言语/行为紊乱
阴性症状：情感淡漠、意志减退、表达贫乏
认知功能障碍：工作记忆、处理速度、执行功能受损
尽管阳性症状是诊断必要条件，但不同患者的症状表现存在显著差异。其他特征包括高共病率（物质使用障碍、持续性抑郁症状）和双倍于常人的攻击行为发生率。多巴胺、谷氨酸、乙酰胆碱和5-羟色胺等多神经递质系统参与相关神经环路功能障碍。
阳性症状治疗机制
多巴胺D2受体阻断剂：
作用原理：
阻断突触后D2受体（需65%-80%受体占有率）
第一代药物（FGAs）易引发锥体外系反应（EPS）
第二代药物（SGAs）通过5-HT2A拮抗作用降低EPS风险
多巴胺部分激动剂（阿立哌唑等）以80%-100%受体占有率发挥疗效
局限性：
无法纠正纹状体多巴胺过度释放的突触前异常
30%患者（难治性精神分裂症，TRS）对D2阻断无反应
表 抗精神病药物减少阳性症状的主要机制
图 多巴胺D2受体结合抗精神病药物如何在多巴胺突触中发挥作用。
红点-多巴胺；蓝色圆圈-含有多巴胺的突触前囊泡；黄色三角形-囊泡单胺转运体2型（VMAT2）；绿色三角形-多巴胺D2受体。
毒蕈碱受体激动剂
Xanomeline（2024年FDA批准）：
M1/M4受体激动，抑制中脑被盖背外侧区（LDT）胆碱能神经元
减少前额叶皮层谷氨酸对多巴胺神经元的激活
联用外周抗胆碱药trospium减轻胃肠副作用
临床试验显示对TRS无效，但可改善认知损害
难治性精神分裂症（TRS）与氯氮平
影像学特征：纹状体多巴胺合成正常（区别于典型阳性症状患者）
氯氮平独特优势：
唯一对TRS有效的药物（40%患者有效）
降低自杀行为和冲动性攻击
改善精神性烦渴
作用机制假说：降低尾状核谷氨酸信号（具体机制未明）
攻击行为管理
精神病性攻击：优化阳性症状治疗
冲动性攻击：
氯氮平可减少54%非精神病驱动的攻击事件
双盲试验显示优于奥氮平和氟哌啶醇
阴性症状治疗困境
鉴别诊断：需排除抑郁、焦虑、药物副作用等继发因素
药物疗效：
多数药物仅伴随阳性症状改善呈现"假性特异性"疗效
卡利拉嗪（Cariprazine）在26周试验中显示微弱优势（效应值0.31）
可能与D3受体高亲和力及抗抑郁机制相关
认知功能障碍（CIAS）突破
NMDA受体调节剂：
Iclepertin（抑制甘氨酸再摄取）
Luvadaxistat（抑制D-丝氨酸代谢）因II期试验失败中止
毒蕈碱机制：
25%患者存在M1受体缺陷亚型（MRDS）
Xanomeline对基线认知损害>1SD者显著改善认知
可能通过增强前额叶GABA能中间神经元活动实现
时间节点
重要事件
1950年
氯丙嗪作为首个D2拮抗剂问世
1989年9月26日
氯氮平获FDA批准用于TRS
2000年
Arvid Carlsson因揭示多巴胺机制获诺贝尔奖
2024年9月26日
Xanomeline-trospium成为首个非D2机制抗精神病药
2025年（预计）
Xanomeline联合D2拮抗剂的辅助治疗III期数据公布（NCT05145413）
临床实践启示
药物选择原则：
非TRS患者：D2拮抗剂仍是基础
TRS/攻击行为：强制启动氯氮平治疗（标准治疗要求）
显著认知损害：优先考虑Xanomeline-trospium
注意事项：
避免联用中枢性抗胆碱药（苯海索等）
监测氯氮平血液学参数（粒细胞缺乏风险）
Xanomeline需注意外周胆碱能副作用（腹泻、唾液分泌）
未来方向：
开发选择性M4受体正向变构调节剂
探索氯氮平作用机制的分子模拟
针对MRDS亚型的精准治疗
参考文献
Meyer JM. How antipsychotics work in schizophrenia: a primer on mechanisms.CNS Spectrums. 2025;30(1):e6. doi:10.1017/S1092852924002244
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