NEJM丨司美格鲁肽治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的III期临床试验

撰文丨菠萝西瓜

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎，是一种严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），其特征是脂肪变性、肝细胞损伤和炎症。脂肪性肝炎会促进肝纤维化、进展为肝硬化和肝细胞癌。晚期纤维化（3期或更高）会显著增加肝脏相关死亡率和全因死亡率。司美格鲁肽（semaglutide）是一种胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，获批用于治疗2型糖尿病和超重或肥胖，有报道称该药可改善这些人群的心血管和肾脏功能。在之前的一项II期试验中，在72周内，对经活检确诊的MASH和肝纤维化（1、2和3期）患者进行了研究，比较了每日一次皮下注射司美格鲁肽（剂量为0.1 mg、0.2 mg或0.4 mg）与安慰剂相比的效果。接受0.4 mg剂量司美格鲁肽治疗的患者中，脂肪性肝炎消退且纤维化未恶化的比例显著高于接受安慰剂治疗的患者（59% vs. 17%，P<0.001）。此外，司美格鲁肽组患者的纤维化阶段有所降低，尽管改善并不具有统计学意义。目前，只有resmetirom获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗伴有2期或3期肝纤维化的MASH，目前正在进行研究以确定其临床益处以获得全面批准。因此，对其他治疗方案的需求尚未得到满足。此外，鉴于MASH患者发生不良肝后果和心血管疾病的风险很高，理想情况下治疗应同时针对这两种情况。本研究在此报告了ESSENCE试验中完成72周治疗的前800名患者的中期疗效结果，该试验在活检定义的MASH和纤维化2期或3期患者中评估了每周一次皮下注射司美格鲁肽（剂量为2.4 mg）与安慰剂的疗效。

近日，来自美国弗吉尼亚联邦大学医学院的Arun J. Sanyal教授携ESSENCE临床研究团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis。本项研究发现对于患有MASH和中度或晚期肝纤维化的患者，每周一次服用2.4 mg司美格鲁肽可改善肝脏组织学结果。

入排标准：符合条件的成年人（年龄≥18岁）需经组织学证实，患有2期或3期脂肪性肝炎和肝纤维化（根据非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络（NASH CRN）分类），且非酒精性脂肪性肝病活动性评分（NAS）≥4分。（NAS是脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变性的综合评分，每项评分≥1分，所有评分均基于中心病理学家的评估。评分范围为0至8分，5分或以上表示确诊为NASH，3分或以下则排除NASH。）主要排除标准为MASLD以外的慢性肝病；女性平均每日饮酒量超过20克，男性平均每日饮酒量超过30克；筛选时肝功能失代偿或终末期肝病模型（MELD）评分超过12分；筛选时天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平超过正常范围上限的5倍；估计肾小球滤过率低于每分钟每1.73平方米体表面积30毫升；糖化血红蛋白水平超过9.5%；急性胰腺炎病史；接受常用于治疗MASH的药物治疗，但在筛选访视前90天内剂量不稳定；在筛选前90天内接受过任何GLP-1受体激动剂治疗；并且正在服用降糖、降脂或降体重药物（GLP-1受体激动剂除外），且在筛选前90天内剂量不稳定。

试验设计：本研究在37个国家的253个临床地点开展了这项正在进行的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照结果试验。通过集中系统，患者按2:1的比例随机分配，接受每周一次皮下注射司美格鲁肽（剂量为2.4 mg）或安慰剂，同时接受针对MASH和相关合并症的标准治疗。司美格鲁肽的起始剂量为每周一次，每次0.25 mg，每4周增加一次，每次0.5 mg、1.0 mg、1.7 mg和2.4 mg，直至在16周的剂量递增期后达到目标剂量2.4 mg。如果患者在接受指定的目标剂量时出现不可接受的副作用，可以继续接受较低剂量，但建议根据研究者的判断，至少尝试一次重新升级到指定的目标剂量2.4 mg，每周一次。

临床终点：在试验第一部分中，主要终点是脂肪性肝炎消退且肝纤维化无恶化，以及肝纤维化减轻且脂肪性肝炎无恶化。脂肪性肝炎消退的定义为NASH CRN纤维化量表（范围为0至4，4表示肝硬化）至少降低1级。肝纤维化减轻定义为NASH CRN纤维化量表（范围为0至4，4表示肝硬化）至少降低1级。肝纤维化减轻是指肝细胞球形变、炎症或脂肪变性较基线增加，代表脂肪性肝炎恶化。第二部分完成后报告的主要终点是无肝硬化生存期。在第72周时对经过多重控制的确认性次要终点按以下顺序进行分级测试：体重变化、脂肪性肝炎消退且肝纤维化减少的患者百分比以及36项简明健康调查表（SF-36）中身体疼痛评分的变化，分数越高表示健康状况越好、疼痛越轻，或两者兼而有之。关键安全终点是不良事件和实验室评估。

临床结果：司美格鲁肽组534例患者中，62.9%的患者脂肪性肝炎消退且纤维化未恶化，安慰剂组266例患者中，该比例为34.3%（估计差异，28.7个百分点；95% CI，21.1～36.2；P<0.001）。司美格鲁肽组36.8%的患者报告肝纤维化减轻且脂肪性肝炎未恶化，安慰剂组为22.4%（估计差异，14.4个百分点；95% CI，7.5～21.3；P<0.001）。纳入多重检验校正计划的三项次要结局指标结果如下：司美格鲁肽组32.7%的患者报告脂肪肝缓解且肝纤维化减轻，安慰剂组16.1%的患者报告该值（估计差异，16.5个百分点；95% CI，10.2～22.8；P<0.001）。司美格鲁肽组和安慰剂组患者体重平均变化分别为-10.5%和-2.0%（估计差异，-8.5个百分点；95% CI，-9.6～-7.4；P<0.001）。两组间身体疼痛评分平均变化无显著差异。司美格鲁肽组胃肠道不良事件发生率更高。