中南大学阮溦团队重磅 Nature：首次破解心梗治疗的「生物钟密码」

来源：中南大学湘雅二医院

近日，中南大学湘雅二医院麻醉科阮溦副教授（第一作者和通讯作者）、美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心麻醉系 Holger Eltzschig 教授以及生化与分子生物学系 Kuang-Lei Tsai 助理教授共同通讯在

《自然》（Nature）

（IF = 50.5）发表了题为《生物钟核心蛋白 BMAL1 与缺氧诱导因子 HIF2A 协同调控昼夜节律性心肌损伤》

（BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury）

的研究论文。

本研究旨在阐明心肌缺血损伤的昼夜节律性机制，首次发现昼夜节律核心转录因子 BMAL1 与缺氧诱导因子 HIF2A 在缺血心肌中形成异源二聚体，揭示了「生物钟 – 缺氧信号」之间的关键互作机制，明确其为心肌损伤昼夜节律差异的分子基础。该发现为基于生物钟的缺血性心脏病精准治疗提供了重要理论基础，并可拓展应用于脑卒中、代谢综合征、肿瘤等具有昼夜节律特征的疾病，为时间医学的临床转化开辟了新路径。

中南大学湘雅二医院阮溦副教授（兼任美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心麻醉系助理教授），美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心 Tao Li, In Hyuk Bang 以及耶鲁大学医学院 Jaewoong Lee 三位博士后为共同第一作者。本研究受美国国立卫生研究院（NIH）R01、R35、国际麻醉研究协会（IARS）、国家自然科学基金、湖湘青年等项目支持。

急性心肌梗死是全球主要的致残致死原因之一，其发生率与损伤程度具有明显昼夜节律：清晨 6 点至中午 12 点为高发期，常伴随更广泛的心肌梗死及更差的预后，但其机制长期未明。生物钟是生物体为适应昼夜环境变化、维持内稳态而进化出的核心调控系统，通过 BMAL1 调控包括心血管功能在内的多种节律性过程。而 HIF2A 是心肌缺血应答的关键调节因子，维持细胞氧稳态平衡。尽管二者同属 bHLH-PAS 蛋白家族，其在昼夜节律性心肌损伤中的协同作用尚未被揭示。

该研究团队通过整合转基因小鼠与人类缺血心肌样本的多组学数据，结合转录因子互作分析和基因编辑技术，首次揭示：在昼夜节律保护时相（ZT8，15:00），BMAL1 可与非经典结合伙伴 HIF2A 形成功能性异源二聚体，识别并结合非经典 HRE 序列（CAGGTG），协同激活下游靶基因双调蛋白（AREG）的节律性转录，介导昼夜节律依赖的心肌保护作用。敲除 BMAL1、HIF2A 或 AREG 均可消除心梗的昼夜差异，确立了 BMAL1–HIF2A–AREG 信号轴的核心地位。

左图：BMAL1/HIF2A/DNA 复合物的冷冻电镜结构；右图：BMAL1 通过 PAS 结构域的构象重排，适应不同结合伙伴，参与多种信号通路

研究团队进一步通过 AlphaFold 结构预测与冷冻电镜技术，首次解析了 BMAL1/HIF2A/DNA 复合体的三维结构（分辨率 3.6 Å）：BMAL1 通过 PAS 蛋白结构域的构象变化实现「分子开关」功能，动态整合「昼夜节律信号」与「缺氧信号」，突破了传统认知中二者作为独立调控网络的观点，也为开发针对该蛋白结构的小分子药物提供了原子级结构蓝图。

基于此，研究提出「依时给药」治疗策略：在通路活性低谷期（ZT20）给予川陈皮素（NOB）可代偿性激活 BMAL1-HIF2A 通路，缩小梗死面积；而在活性高峰期（ZT8）使用 HIF2A 激动剂 vadadustat 可提升射血分数、改善心功能。

阮溦副教授在此前发表的 2 篇《自然综述：药物发现》

（Nature Reviews Drug Discovery）

（IF = 120.1）和 1 篇《自然评论心脏病学》

（Nature Reviews Cardiology）

（IF = 49.6）封面综述中，已系统提出生物钟作为缺血性心脏病治疗新靶点的前瞻性观点。此次研究成果的发表，标志着「时间治疗学」正在成为精准医学的「第四维度」。

另悉，本研究聚焦科学研究前沿，其理论框架与技术体系围绕的生物钟、缺氧诱导因子 HIF2A、AlphaFold 结构预测相关研究成果先后获得了 2017 年、2019 年、2024 年诺贝尔奖。

阮溦，中南大学湘雅二医院麻醉科副主任医师，国际合作与交流办公室主任。近五年来，以第一作者或通讯作者身份在多个高影响力期刊上发表了 9 篇论文，包括

Nature

1 篇、

Nature Review Drug Discovery

2 篇、

New England Journal of Medicine

1 篇、

Nature Review Cardiology

1 篇、

Nature Cell Biology

1 篇，以及

JCI Insight

1 篇。总影响因子为 535.17，其中 2 篇为前 1% 高被引论文，单篇引用 360 次。主持国家自然科学基金面上项目、湖湘青年英才项目、国际麻醉研究学会（IARS）项目和美国德州大学休斯顿健康科学中心创新研究基金；参与美国 NIH R01 项目和 R35 项目。担任国际华人麻醉学院（ICAA）委员会委员、中华医学会麻醉学分会输血与血液保护学组委员、湖南省医学会麻醉学专业委员会委员以及中国心胸血管麻醉学会转化医学分会委员。

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