编者按：脑卒中是全球致残和致死的主要原因之一，幸存者常面临长期神经功能受损，而现有疗法对卒中后神经炎症的调控效果有限，这一关键病理机制直接加剧了脑组织损伤。传统抗炎药物改善缺血性脑卒中预后的临床疗效尚未得到证明，这凸显了靶向神经炎症调控的创新疗法的迫切需求。
近日，一项发表于
GeroScience的研究成果为这一领域带来新曙光： 免疫调节剂泊马度胺（pomalidomide）的类似物分子3-单硫代泊马度胺（3-MP）显著抑制了脑卒中动物模型的神经炎症，并改善卒中后的神经功能预后。 这一发现有望为卒中后的神经保护提供全新的治疗范式。论文指出，药明康德为该研究提供了体外代谢分析。
作为当前全球第二大死亡原因，脑卒中已然成为世界各国共同面临的重大公共卫生挑战。从病理类型来看，缺血性脑卒中约占全部病例的60%-70%，其核心病理机制是脑动脉急性闭塞引发的局部缺血性损伤。
局部脑缺血可能引发“缺血级联反应”，包括由脑灌注不足导致的细胞能量代谢障碍、氧化应激、兴奋毒性脑损伤、微血管损伤以及血脑屏障破坏，并伴随缺血后炎症反应。这些因素共同作用，最终导致神经元、神经胶质细胞和内皮细胞的功能障碍和死亡。
值得注意的是，缺血后的炎症反应是一把双刃剑：适度的炎症有助于组织修复，但过度激活则会加重神经损伤。缺血后，脑内释放的关键细胞因子包括促炎的肿瘤坏死因子α（TNF-α）和多种有着不同炎症调节功能的白细胞介素（包括促炎因子IL-1、在大脑中主要起促炎作用的IL-6，以及抗炎因子IL-10）。临床观察发现，促炎因子水平升高、抗炎因子减少都与缺血性卒中患者的不良预后密切相关，提示维持炎症平衡对神经修复至关重要，特别是在免疫功能逐渐衰退的老年人群中。
目前临床常用的非甾体抗炎药（NSAIDs）因其可能增加卒中风险而应用受限。此前的研究发现，免疫调节亚胺类药物（IMiDs）在多种神经炎症性疾病的临床前模型中展现出良好的治疗效果。基于此，美国国家衰老研究所Nigel H. Greig博士领衔的研究团队此前开发了新型IMiD衍生物3,6'-二硫代泊马度胺（3,6'-DP）。该化合物在细胞模型和神经退行性动物模型中均表现出显著疗效。然而，药代动力学研究显示，3,6'-DP存在血浆清除速率过快和口服生物利用度较低等问题，这些缺陷限制了其临床开发前景。
为解决上述问题，该研究团队转向开发代谢稳定性更优的类似物。经过系统筛选，他们将研究重点转向3-单硫代泊马度胺（3-MP）。在本研究中，3-MP作为一种新型IMiD化合物，其抗炎功效在细胞和动物模型中得到全面评估。
在体外细胞研究中，3-MP能够在不引起细胞毒性的情况下显著抑制脂多糖诱导的炎症反应。在LPS腹腔注射的小鼠模型中，3-MP显著降低了血浆TNF-α和促炎因子IL-6的水平，并且3-MP的抗炎效果优于等剂量的泊马度胺。此外，高剂量3-MP对脑组织炎症也表现出显著的中枢抗炎效应。
▲3-MP对LPS诱导的大鼠血浆和大脑皮层中促炎细胞因子和抗炎细胞因子变化的影响（图片来源：参考资料[1]）
接下来，对中脑动脉闭塞（MCAo）大鼠脑梗死体积的定量分析研究显示，3-MP能显著减轻脑缺血损伤并调节炎症反应。与溶剂对照组相比，3-MP治疗组不仅显著减小了脑梗死体积，还改善了身体不对称性。在MCAo大鼠缺血60分钟再灌注后给药，研究人员在48小时后采集血浆并检测发现：MCAo诱导的促炎细胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）水平显著升高，而3-MP能有效抑制这些促炎因子的释放，同时提升抗炎因子IL-10的水平。
药代动力学分析表明，3-MP在血浆和活化肝脏微粒体中稳定性良好，分解率低；静脉注射和口服给药后呈现可预测的药代动力学特征。其在大鼠中口服给药后单相清除半衰期为3.2小时，口服生物利用度达38.5%，显著高于泊马度胺（在大鼠和食蟹猴中分别为13%和15%）。3-MP的大脑/血浆浓度比（0.51-0.61）与泊马度胺相当（文献报道为0.39–0.41），证实其具有良好的血脑屏障穿透能力。
初步安全性评估则显示，3-MP与45种中枢靶点（42种受体和3种转运体）的相互作用微弱，提示其神经不良反应风险较低，但长期安全性仍需进一步验证。
综上，3-MP可通过调控神经炎症反应减轻缺血性卒中相关脑损伤，并展现出良好的药代动力学特性和初步安全性，具有显著的临床转化潜力。后续研究应着重评估其长期疗效和安全性，并探索在其他神经炎症相关疾病中的应用价值。
参考资料：
[1] Chen, Kai-Yun et al. “3-Monothiopomalidomide, a new immunomodulatory imide drug (IMiD), blunts inflammation and mitigates ischemic stroke in the rat.” GeroScience, 10.1007/s11357-025-01573-1. 17 Mar. 2025, doi:10.1007/s11357-025-01573-1
[2] Hilkens, Nina A et al. “Stroke.” Lancet (London, England) vol. 403,10446 (2024): 2820-2836. doi:10.1016/S0140-6736(24)00642-1
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