编者按：4月21日是世界急性髓系白血病日（AML World Awareness Day）。AML是成人最常见的急性白血病，病情进展迅速，如果不及时治疗，患者的生存期往往只有几个月。90%的AML患者携带与癌症进展和预后密切相关的基因突变，对这些突变的研究催生了众多精准疗法的开发。其中，Agios Pharmaceutcials公司开发的Idhifa（enasidenib）是历史上首款靶向癌症代谢通路的抗癌药物，也是AML治疗领域的重要里程碑。2018年，enasidenib还荣获了素有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖，以表彰其对改善人类健康的杰出贡献。药明康德也非常高兴能够协助加速enasidenib的上市，让它造福更多患者。本文将分享这款斩获多项“第一”的独特疗法如何改变了AML患者的生活。
数十年来治疗选择有限的白血病
急性髓系白血病是一种起源于骨髓的侵袭性血液肿瘤。在正常骨髓中，髓系的造血干细胞分化出不同类型的血液成分，比如白细胞、红细胞和血小板。而在AML患者体内，基因突变导致大量未成熟的白细胞像野草般疯长，不但无法发挥正常功能，还严重挤占了健康血细胞的生存空间。对于60岁以上的老年AML患者而言，若未及时治疗，中位生存期甚至只有短短两个月。
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上世纪70年代，现代化疗的出现为AML患者带来了首个标准治疗——“7+3”疗法。这种疗法由两类化疗药物组成，一类是阿糖胞苷（连续使用7天），另一类常为柔红霉素（连续使用3天），因此得名“7+3”。随后，骨髓移植成为化疗后完全缓解患者防止疾病复发的重要手段。然而在标准疗法确立后的数十年间，AML的治疗手段却陷入了停滞。标准疗法副作用严重、复发率居高不下。综合来看，患者的5年生存率仅为27%，而60岁以上的患者5年生存率更是不足10%。治疗AML的道路似乎进入了瓶颈。
幸运的是，近年来基础科学的快速进步改变了这一局面。科学家们对AML患者进行基因测序，发现了大量与疾病进展以及预后相关的基因突变。这些发现让AML治疗迎来了精准疗法时代，也为enasidenib的诞生奠定了坚实基础。
斩获多项“第一”的独特疗法
约12%的AML患者携带
IDH2基因突变。这种基因突变导致异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）失去正常功能，进而产生致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG水平升高会阻碍细胞正常分化，导致未成熟白细胞不断堆积，引发白血病。
如果能阻断突变IDH2蛋白的作用，是否可以降低2-HG的水平，恢复细胞正常分化的能力呢？这正是Agios公司科学家们的研究思路。经过不懈努力，他们成功开发出一种与突变IDH2蛋白特异性结合的小分子药物enasidenib。
▲Enasidenib的作用机制（图片来源：参考资料[6]）
在2013至2016年进行的临床试验中，研究人员招募了239名携带
IDH2突变的AML患者，其中176名患者为复发/难治性疾病，且多数已经接受过两种以上的前期治疗。试验结果显示，40%的患者获得缓解，中位总生存期延长至9.3个月；其中19.3%的患者更获得了完全缓解，这些患者的中位总生存期进一步提高到19.7个月。相比历史上复发/难治性AML患者仅约3个月的中位总生存期，这一成果堪称突破。
凭借卓越的临床疗效，enasidenib获美国FDA授予突破性疗法认定，并于2017年8月成功获批上市。这一创新疗法的诞生离不开多方合作。宾夕法尼亚大学Craig Thompson教授的团队揭示了
IDH2基因突变在阻碍白细胞成熟中的作用，Thompson教授也是Agios公司的联合创始人之一。此外，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）在enasidenib的临床安全性和疗效评估中发挥了关键作用。 作为Agios的长期合作伙伴，药明康德也非常高兴能够协助加速enasidenib的上市，让它造福更多患者。
Enasidenib的批准创造了多个历史第一：它是全球首个靶向肿瘤代谢通路的抗癌疗法，也是首个不依赖于杀伤癌细胞，而是通过“驯化”癌细胞使其恢复正常功能的疗法。这种独特作用机制不仅显著降低了毒副作用，更能快速改善患者症状，使患者在接受治疗后，正常白细胞水平几乎立即迅速回升。在2018年，enasidenib还获得了有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖，以表彰它为改善人类健康做出的杰出贡献。
改变AML患者的生命轨迹
对于治疗选择有限的复发/难治性AML患者而言，enasidenib无疑是他们生命中的曙光。2015年，75岁的Dan Hussar先生在接受化疗获得缓解后不过7个月，就发现他的AML卷土重来。他面临的选择是住院接受强力化疗，但是他的医生担心这也可能无济于事。万幸的是，基因检测显示他携带
IDH2突变，医生随即推荐他参与enasidenib的临床试验。
2016年1月，Hussar先生开始在纽约MSK接受enasidenib的治疗。起初，他和妻子每周都要从费城驱车前往纽约接受检测，监控病情的发展。不过随着病情迅速好转，一个月后检测的频率就降为每两周一次。2017年9月，Hussar先生和他的妻子前往匈牙利的布达佩斯庆祝他们50周年结婚纪念日，还第一次见到了4岁大的孙女。他表示，enasidenib给予他更多的时间，与家人共享天伦之乐。Enasidenib获批之后，主持临床试验的医生邀请Hussar先生继续留在临床试验中，让研究人员有机会追踪他对药物的长期反应。Hussar先生同意了。“我非常感谢临床试验给我带来的良好体验，”他说，“我也明白继续参与试验不仅对我有益，对他人也具有价值。”
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MSK的白血病和早期药物开发专家，主持enasidenib临床试验的Eytan M. Stein博士也深感欣慰：“患者从感染缠身恢复到拥有健康、正常的身体，这种转变令人震撼。”
Enasidenib只是精准疗法治疗AML的典范之一。自2017年以来，美国FDA已经批准多款靶向FLT3、IDH1、Bcl-2等通路的精准疗法，为患者提供了更多个体化的治疗选择。在这个世界急性髓系白血病日，让我们共同致敬每一位为抗击AML而努力的科研人员和患者。期待未来更多突破性疗法的涌现，继续改善患者生命质量。
参考资料：
[1] FDA Approves Enasidenib (Idhifa), a First-of-Its-Kind Drug, for Advanced Blood Cancer. Retrieved April 10, 2025, from https://www.mskcc.org/news/fda-approves-enasidenib-idhifa-first-its-kind-drug-advanced-blood
[2] FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Retrieved April 10, 2025, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-targeted-treatment-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia
[3] After AML Relapse, a Clinical Trial Gives Dan a New Option. Retrieved April 9, 2025, from https://www.mskcc.org/experience/hear-from-patients/dan-experience-clinical-trial-relapsed-acute-myeloid-leukemia
[4] Living Life Again. Retrieved April 9, 2025, from https://online-annual-report-2019.bms.com/patient-stories/stan-stanek/default.aspx
[5] Kantarjian et al., (2024). Current status and research directions in acute myeloid leukemia. Blood Cancer Journal, https://doi.org/10.1038/s41408-024-01143-2
[6] Idhifa MOA. Retrieved April 11, 2025, from https://www.idhifapro.com/moa
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